ECHOS DU CNHIM

 

Les Echos du CNHIM du dernier numéro de Dossier du CNHIM (N°2- 2011) étaient consacrés au lancement du deuxième plan maladies rares 2011-2014. Dans le domaine des médicaments orphelins les études cliniques sont peu nombreuses, et les méthodologies souvent peu robustes, du fait notamment de l’absence très souvent de médicament de référence, et du petit nombre de malades inclus. Un exemple éloquent est donné dans ce numéro avec l’évaluation du collyre de cystéamine dans les cystinoses oculaires, médicament essentiel et systématiquement utilisé chez les malades traités par Cystagon® (cystéamine per os), mais dont le rapport bénéfice/risque reste bien mal évalué, dans des études anciennes et de méthodologie critiquable. Heureusement pour les malades, « l’usage médical bien établi » peut être mis en avant pour ce médicament utilisé très efficacement et bien toléré depuis plus 20 ans, avec le statut de préparation hospitalière.

 

A l’opposé de cet exemple, chacun sait bien que les exigences en matière de méthodologies des essais cliniques pour des nouveaux médicaments sont extrêmement rigoureuses, et de plus en plus complexes, afin d’évaluer au plus précisément le rapport bénéfice/ risque dans l’intérêt des malades. 

 

C’est sur les essais de non-infériorité, appelés également essais d’équivalence cliniques, qui sont de plus en plus fréquemment rencontrés dans les études, que nous souhaitons attirer ici l’attention. Dans les Echos du CNHIM du prochain numéro, nous aborderons la délicate question des niveaux de preuve.

 

                                                                                                                     Marie-Caroline Husson

 

 

Dr Isabelle Fusier

Pharmacienne - praticien hospitalier

APHP - Centres de compétence domaines patient et gestion

4-16 rue Ferrus - 75683 PARIS Cedex 14

 

Essais cliniques de non infériorité

 

La méthodologie, les spécificités et les pièges des essais de non infériorité sont mal connus. Ils diffèrent des essais de supériorité. Les essais de non-infériorité permettent de montrer que l’efficacité d’un nouveau traitement n’est pas trop inférieure à celle du traitement comparateur. Ils ne permettent pas de conclure à la stricte équivalence d’efficacité. Un des pré-requis de ces essais, est d’accepter une perte d’efficacité, dans une certaine limite, pour d’autres avantages. Cette perte d’efficacité consentie se matérialise dans la détermination du seuil de non infériorité.

 

Un essai de non-infériorité se justifie : 

- S’il existe déjà un traitement comparateur ayant fait la preuve de son efficacité contre placebo.

- Si l’innovation n’est pas supérieure en efficacité mais apporte d’autres avantages : tolérance (effets indésirables moindres ou moins

graves), facilité d’utilisation (voie d’administration plus aisée, absence d’ajustement de dose, plan de prise plus simple), lourdeur de traitement moindre (chirurgie versus traitement médicamenteux) ou gain économique.

 

Les essais de non-infériorité sont très sensibles à la qualité du protocole. Ils doivent être calqués au maximum sur l’essai qui a établi la supériorité du traitement comparateur, en termes de critères d’inclusion et de critères de jugement. 

 

Le choix du traitement comparateur est essentiel. Il doit être le meilleur traitement possible, le traitement considéré de référence. Il doit avoir fait la preuve de son efficacité contre placebo dans un essai de supériorité et doit être utilisé dans l’essai de non-infériorité dans les mêmes conditions que dans l’essai de supériorité. L’ajout d’un bras placebo dans un essai de non-infériorité permet de vérifier la validité du traitement de référence.

La conclusion de non-infériorité peut être biaisée si l’efficacité du traitement de référence est altérée. Il ne faut pas que la posologie et/ou la durée soient insuffisantes. Les malades recevant le traitement de référence ne doivent pas être moins bons répondeurs. Les arrêts de traitement pour effets indésirables ne doivent pas être plus nombreux dans le traitement de référence.

 

La fixation du seuil de non-infériorité est un problème clinique et non statistique. Il s’agit de déterminer la plus grande perte d’efficacité consentie par rapport au traitement de référence. Cette perte consentie ne peut être supérieure à l’efficacité du traitement de référence. Sinon cela revient à accepter de perdre la totalité du bénéfice qu’apporte ce traitement.

Le choix de ce seuil est la principale difficulté et est sujet à divergences entre experts cliniciens. Il est déterminé de façon arbitraire a priori avant de connaître les résultats. De la valeur de ce seuil dépend grandement le résultat de l’essai. Un choix trop laxiste pourrait aboutir une conclusion positive à tort, et à l’inverse un choix trop strict pourrait aboutir à une conclusion négative alors qu’il s’agit d’un progrès. Il convient donc d’être critique sur ce seuil et sur le critère de jugement associé. La mesure du critère de jugement doit être sensible et spécifique. La mauvaise performance diagnostique de cette mesure tend à égaliser les résultats des deux groupes et peut gommer une différence en défaveur du traitement étudié. Le seuil de non-infériorité matérialise donc le niveau minimum d’efficacité acceptable. Il est complètement dépendant d’avis d’experts et doit être justifié. Il n’est pas rare de retrouver des seuils différents dans des études ayant des objectifs similaires.

La décision de non-infériorité s’effectuera en comparant la borne supérieure de l’intervalle de confiance unilatérale (à 95 % le plus souvent) avec le seuil de non-infériorité. Si cette borne est inférieure à ce seuil, il est possible de conclure  à la non-infériorité.

 

L’analyse per protocole dans les essais de non-infériorité est l’analyse la plus robuste et la moins biaisée ; elle conserve uniquement les malades ayant terminé l’étude et dans les conditions prévues dans le protocole. Ce qui est l’inverse des essais de supériorité dans lesquels sont conservés dans l’analyse finale tous les malades même ceux qui sont sortis de l’étude ou se sont écartés du protocole ; dans ce type d’essai une analyse en intention de traiter est plus adaptée.

Une analyse en intention de traiter est susceptible de réduire la mesure d’efficacité des traitements dans les deux groupes et en particulier dans celle du traitement de référence. Un taux élevé de perdus de vue, d’écarts au protocole ou d’arrêts prématurés des traitements risque d’égaliser l’efficacité dans les deux groupes. Ainsi la différence entre les deux groupes tend à diminuer. Il en résulte un biais dans les résultats des essais de non-infériorité. A l’inverse, l’analyse per protocole est plus discriminante pour démontrer une différence, mais elle ne représente pas la vraie vie. 

 

En pratique, une conclusion sûre n’est possible que lorsque les analyses per protocole et en intention de traiter donnent des résultats similaires.   

 

Les traitements concomitants peuvent entrainer un biais s’ils renforcent l’efficacité apparente du nouveau traitement.

 

En conclusion, même si l’essai de non-infériorité est concluant, il reste la possibilité que le nouveau traitement soit inférieur au traitement de référence, dans la limite fixée par le seuil non-infériorité utilisé.  

 

Il convient donc à la lecture d’essais cliniques de non-infériorité de se poser les questions suivantes :

- la mesure du critère de jugement est-elle sensible et spécifique ?

- le seuil de non-infériorité est-il pertinent  du point de vue clinique ?

- le traitement référence a-t-il développé sa pleine efficacité ?

- les malades inclus sont-ils représentatifs ?

- l’analyse per protocole a-t-elle des résultats similaires à l’analyse en intention de traiter ?

- les traitements concomitants interfèrent-ils ? 

 

Références bibliographiques

- Cucherat M, Lièvre M, Leizorovicz, Boissel JP. Lecture critique et interprétation des résultats des essais cliniques dans la pratique médicale. Paris : Flammarion Médecine-Sciences ; 2003 : 376.

- Vicaut E, Cucherat M. Essais de non-infériorité : quelques principes simples. Presse Med 2007 ; 36 : 531-5.

- EMEA/CHMP. Guideline on the choice of the non-inferiority margin. July 2005.

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