Echos du Cnhim

Echos du CNHIM 2010, XXXI, 4

Essais cliniques en pédiatrie, nécessité et éthique

Dr Corinne Guérin

Pharmacienne - praticien hospitalier

Hôpital Cochin, AP-HP

Les dispositions règlementaires relatives aux médicaments à usage pédiatrique prises par le Parlement européen (n° 1901/2006) ont fait l’objet des « Echos du CNHIM » du précédent numéro de Dossier du CNHIM, le N° 3-2010.

Le besoin de prendre en compte la spécificité pédiatrique dans le développement d’un médicament s’énonce comme une évidence : l’enfant n’est pas un petit adulte.

Son développement physiologique, psychologique et psychomoteur diffère de celui de l’adulte (1). Le devenir des médicaments dans l'organisme de l'enfant est différent de celui dans l'organisme d'un adulte. Les capacités d'élimination sont variables en fonction de l'âge. Ainsi, chez le nouveau-né (0 à 28 jours), les capacités d'élimination sont faibles, il faut donc des doses moins importantes, sinon il y a risque de surdosage. Chez le nourrisson (28 jours à 2 ans), les capacités d'élimination sont fortes, il faut donc des doses plus élevées sinon les doses risquent de ne pas être efficaces.

Des différences pharmacodynamiques et thérapeutiques existent également : la réponse peut être plus ou moins intense chez l'enfant ; un médicament peut provoquer des effets indésirables que l’on n'observe que chez l'enfant car son organisme est en croissance.

En outre, certaines maladies sont spécifiques à l’enfant (maladies métaboliques) ou différentes dans ses formes cliniques (tumeurs, infections). Enfin, l'enfant constitue un grand groupe hétérogène avec plusieurs classes d'âge : le nouveau-né (4 premières semaines de vie), le nourrisson (28 jours-2 ans), l'enfant (2-12 ans) et l'adolescent 12 à 16-18 ans), ce qui implique de devoir faire des essais par tranche d'âge.

En conclusion il n’est pas scientifique d’extrapoler les résultats des études cliniques chez l'adulte à l'enfant.

Que dire aussi de l’absence ou de l’insuffisance de formes galéniques adaptées aux différents âges de l’enfant ?

Capsules, comprimés pelliculés ne sont pas facilement divisés ou dilués ; les nouveaux dispositifs d’inhalation ne sont pas assez évalués chez le jeune enfant ou ne le sont pas prioritairement, trop peu d’injectables sont proposés avec des dispositifs auto-injectables masquant l’aiguille.

La survenue d’erreurs de doses ou d’accident est encore trop souvent à l’origine d’une réflexion sur le recours à une pipette graduée spécifique au poids des enfants.

Si des recherches d’efficacité comparable ne peuvent être effectuées sur des personnes majeures, la loi précise (art L1121-7 - LSP) que la recherche clinique pédiatrique se justifie par le bénéfice escompté pour d’autres mineurs, dès lors que les risques et les contraintes de la recherche présentent un caractère minimal, et que tout est mis en œuvre pour minimiser la douleur, les désagréments et la peur.

L’éthique des essais cliniques chez l’enfant repose sur ces considérations autant que sur le respect des dispositions légales en matière d’information et de consentement.

Il s’agit de limiter les investigations contraignantes et les gestes invasifs au strict nécessaire, de tenir compte de l’âge et des prélèvements sanguins nécessaires au soin, de privilégier les micro méthodes pour les prélèvements, d’utiliser du matériel approprié à l’âge des enfants, de veiller à l’application d’anesthésiques, d’antalgiques avant chaque acte douloureux, de prendre en charge la douleur de l’enfant.

Promouvoir des essais utiles à la population pédiatrique requiert d’accepter la conduite d’études de pharmacocinétique, d’accepter la comparaison à un placebo si la qualité de l’essai en est améliorée et si, comme chez l’adulte, aucune perte de chance pour la personne qui se prête à l’étude ne résulte de son usage.

C’est aussi d’entreprendre des essais pour identifier les risques sur la croissance et le devenir à long terme.

C’est aussi de tenir en compte des tranches d’âge à étudier dans une indication donnée ou de limiter l’âge minimum d’inclusion dans l’essai. C’est encore de recommander une présentation du médicament adaptée à l’âge ou de conduire des essais pour valider des formes galéniques ou dispositifs d’administration originaux spécifiques à l’enfant.

Les comités de protection des personnes s’attachent dans les missions que la loi leur a données à valider tous ces aspects avant de donner leur avis sur les essais. La présence obligatoire d’un pédiatre, membre ou expert attaché au comité, lors de la discussion en séance d’un essai pédiatrique, est venue renforcer la compétence des comités dans ce domaine.

Dans le droit fil de la loi Huriet-Sérusclat, la Loi de santé publique de 2004 sur la recherche clinique (2), énonce les trois principes éthiques sur lesquels reposent l’information et la recherche du consentement chez un mineur :

- les deux parents titulaires de l’autorité parentale sont informés et doivent consentir,

- l’enfant doit être informé et s’il est apte, son consentement doit être recherché,

- la recherche ne peut être menée si l’enfant refuse de participer malgré l’accord de ses parents.

Les membres de comité de protection portent une attention particulière à ces documents d’information destinés à expliquer la recherche, ses contraintes, ses risques et ses éventuels bénéfices (3). Conjointement avec des équipes pédiatriques et des professionnels de l’enfance, des outils ont été élaborés pour qu’une information de qualité adaptée à l’âge et aux capacités de l’enfant soit délivrée préalablement à la recherche de son consentement à l’essai.

Références

1. Règlement (CE) n° 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique (JO L 378 du 27.12.2006)

2. Loi de Santé Publique n° 2004-806 du 9 août 2004 (JO du 11.08.2004) – Titre V Recherche et formation en santé - chapitre II : Recherches biomédicales – articles 88 à 97

3. Les recommandations de la Commission de pédiatrie de la CNCPP concernant les recherches biomédicales incluant des mineurs

Chantal Aubert-Fourmy, Jean-Louis Bernard in La recherche clinique avec les enfants : à la croisée de l'éthique et du droit ; Belgique, France, Québec. Ed Anthemis. Collectif. 511 pages, 2009.