La maladie de Gaucher :

un exemple de maladie rare traitable

 

 

 

La maladie de Gaucher est une enzymopathie héréditaire due au déficit de la glucocérébrosidase, une enzyme lysosomale intervenant dans le métabolisme des glycosphingolipides. Cette affection décrite pour la première fois en 1882 par le français Philippe Gaucher, a bénéficié d’avancées spectaculaires tant au niveau diagnostique par la découverte de l’enzyme déficiente et le clonage du gène en cause, qu’au niveau thérapeutique par le développement de thérapies spécifiques.

 

La maladie de Gaucher est une affection à part parmi les maladies lysosomales. En effet, elle est la seule à avoir une symptomatologie principalement hématologique. D’autre part, dans sa forme chronique majoritaire (type 1, 90 % des malades), elle permet une espérance de vie normale, contrairement à de nombreuses maladies lysosomales entraînant le décès en bas âge. Les malades ont cependant une qualité de vie très altérée, notamment du fait d’une volumineuse organomégalie et d’une thrombopénie parfois grave, mais surtout d’une dégradation osseuse entraînant un retentissement fonctionnel majeur.

 

Une première thérapie a été développée pour la maladie de Gaucher dans les années 1990. Il s’agit d’un traitement substitutif consistant à apporter une enzyme recombinante dont la particularité est d’avoir été modifiée chimiquement afin d’exposer des résidus mannose. Ceci facilite son recaptage par la cellule cible de la maladie, le macrophage, qui possède de nombreux récepteurs de ce type à sa surface. Cette thérapie a été une vraie révolution pour les malades qui en ont bénéficié, permettant de corriger les signes hématologiques et viscéraux de la maladie et de freiner la dégradation osseuse. Une autre thérapie a également vu le jour plus récemment, basée sur un nouveau principe, la réduction de substrat. Ce traitement est utilisable dans cette maladie du fait de l’existence d’une activité résiduelle de l’enzyme. Il a l’avantage d’être administrable par voie orale (contrairement à la thérapie substitutive qui nécessite la voie intraveineuse) et de pouvoir passer la barrière hémato-encéphalique. Son bénéfice dans les formes neurologiques de la maladie n’est cependant pas encore démontré. D’autres approches thérapeutiques sont également en développement pour la maladie de Gaucher, telles que des molécules chaperonnes. Leur but est de permettre à des enzymes présentes, mais mal conformées ? de pouvoir atteindre leur lieu d’action, le lysosome. Leur applicabilité sera probablement limitée à des malades porteurs de certains types de mutations.

 

Malgré tous ces développements récents, beaucoup reste encore à faire, notamment  pour les malades ayant une forme neurologique de la maladie. Le type 2, bien que rarissime, est actuellement hors de toute ressource thérapeutique. Concernant le type 3, des incertitudes persistent quant au devenir neurologique de ces malades, bien que bénéficiant des thérapies actuelles. Même dans le type 1 considéré comme non neurologique, a été décrite récemment une possible association avec un risque de maladie de Parkinson ; cela reste cependant à démontrer.

 

Il s’agit là de quelques unes des questions qui devront être explorées dans les années à venir, notamment dans le cadre des centres de référence récemment mis en place en France pour les maladies rares et qui devraient faciliter la prise en charge et le suivi des malades atteints de maladie de Gaucher et renforcer les connaissances sur cette maladie et son évolution naturelle ou sous thérapie.

 

 

Editorial 2007, XXVIII, 2         

Maladie de Gaucher : Traitements actuels

Dr Catherine CAILLAUD