Editorial 2006, XXVII, 4          

Cystinose et cystéamine

Encore des progrès à faire 

 

De l’émergence du diagnostic au milieu du siècle dernier aux techniques de la biologie moléculaire ayant permis depuis 1998 de cloner le gène CTNS et d’identifier la protéine de transport lysosomal, la cystinosine, de grands progrès sont intervenus dans la compréhension et le traitement de cette maladie.

 

Le diagnostic de cette tubulopathie qualifiée au départ de thésaurismose fut difficile car il s’appuyait sur la découverte de cristaux de cystine dans la moelle osseuse. L’on sait maintenant qu’il s’agit d’abord d’une maladie rénale tubulaire avec troubles majeurs de la réabsorption proximale, puis d’une glomérulopathie avec insuffisance rénale progressive aboutissant sans traitement au stade terminal avant l’âge de 10 ans. L’association de dépôts cornéens de cystine responsables de photophobie dès l’âge de 2 ou 3 ans fait aussi partie de la maladie. Grâce à la dialyse et à la greffe rénale, ces patients ont pu survivre, mais dans le même temps sont apparus d’autres symptômes extra-rénaux témoins d’atteintes plus tardives, notamment des tissus endocriniens, des muscles et du système nerveux central.

 

L’introduction de la cystéamine au début des années 80 a complètement changé le pronostic, permettant de retarder l’insuffisance rénale, de limiter le trouble de croissance et  probablement de retarder voire d’empêcher l’installation des atteintes extra-rénales. Il faut pour cela que le traitement soit débuté le plus tôt possible et donc que le diagnostic précoce chez un bébé dont la courbe de poids se casse vers l’âge de 6-8 mois et chez qui la bandelette urinaire montre à la fois du glucose et des protéines. Il y a un monde entre les cas de cystinose nés dans les années soixante et que l’on retrouvait à l’âge de 15 ans, s’ils avaient survécu, comme des nains difformes à moitié aveugles, hypothyroïdiens, hépato spléno-mégaliques… et les patients pris en charge depuis 1985-90. Dans la majorité des cas en effet ils atteignent à 15 ans une taille normale ou peu décalée, ne sont pas ou peu photophobes, n’ont pas encore eu besoin de dialyse ou de greffe et n’ont aucune manifestation extra-rénale. Cela dit, ces malades gardent un air de ressemblance : généralement très blonds à la peau blanche ne brunissant pas au soleil (des cas sont cependant rapportés chez des patients de race noire) avec un visage un peu rond.

 

Le côté sombre du traitement par cystéamine dont l’efficacité ne fait pas de doute, est sa lourdeur, obligeant en l’état actuel de sa galénique à une prise toutes les 6 heures, jour et nuit du fait de pharmacocinétique.

D’autre part la cystéamine n’est pas dénuée d’effets indésirables, outre les troubles digestifs que l’on peut prévenir, la mauvaise odeur de l’haleine due à l’élimination de composés soufrés par voie respiratoire peut être extrêmement gênante au plan social surtout chez les adolescents. Le problème majeur est donc celui de la bonne observance de ce traitement. Tant que les fuites tubulaires sont notables, le traitement doit aussi comporter la prescription de suppléments divers pour compenser selon les besoins, la déshydratation, l’acidose, l’hypo-kaliémie, l’hypophosphorémie et la perte de carnitine. L’indométacine peut être utile chez les plus petits pour limiter ces pertes.

En cas d’insuffisance rénale, la réalisation d’une greffe rénale dite préventive, sans passer par une étape de dialyse représente la stratégie optimale, avec bien sûr la nécessité de poursuivre la cystéamine pour prévenir les atteintes musculaires et neurologiques qui, une fois installées, sont presque toujours irréversibles.

 

Malgré les avancées présentées par l’identification du gène et de la protéine qu’il code, la cystinosine, il reste beaucoup à faire pour comprendre les mécanismes de cette maladie. Si l’absence de cystinosine explique l’accumulation de cystine, produit du catabolisme cellulaire à l’intérieur des lysosomes, il reste à savoir pourquoi cette accumulation cause les troubles cellulaires observés dans différents tissus. Une meilleure compréhension de ces anomalies permettrait dans l’avenir une approche thérapeutique encore plus efficace que la cystéamine. Quant à la thérapie génique, ce n’est pour l’instant qu’une fiction lointaine.

 

 

Pr Michel BROYER