Editorial 2010, XXXI, 3 

Déficits du cycle de l'urée : le renforcement des études épidémiologiques est indispensable

 

Les déficits du cycle de l'urée font partie des maladies métaboliques les plus fréquemment rencontrées. Ces déficits représentent l'archétype des maladies par intoxication endogène, car elles entraînent pour la plupart d'entre elles une hyperammoniémie qui est responsable de la plupart des signes cliniques.

 

Ces pathologies peuvent s'exprimer en période néonatale comme de façon très retardée à l'âge adulte. Leurs expressions cliniques sont également très variables (neurologiques, digestives, psychiatriques...) et elles ne peuvent être reconnues que si le dosage de l'ammoniémie est réalisé de façon très systématique dans ces situations cliniques relativement fréquentes.

 

Ce groupe de maladies rares est traitable, ce qui rend d'autant plus importants l'information et la mise en place de réflexes de dosages de l'ammoniémie dans les situations cliniques citées ci-dessus. En effet, le pronostic à court et à long terme de ces malades dépendra de la précocité du diagnostic et de la mise en place d'une thérapeutique adaptée.

 

Les traitements de ces pathologies sont de deux types : la prise en charge aiguë qui peut doit se faire dans un environnement spécialisé, en général en réanimation, et la prise en charge chronique qui fait appel à des équipes très spécialisées comprenant des cliniciens et des métaboliciens rompus à la prise en charge de ces pathologies. Ces équipes spécialisées existent maintenant sur l'ensemble du territoire, grâce en particulier à la mise en place du plan maladies rares qui a permis une organisation rationnelle de prise en charge de ces malades par les centres de référence et de compétence des maladies héréditaires du métabolisme.

 

La prise en charge de ces malades comporte un volet diététique essentiel et la plupart du temps un volet médicamenteux majeur. Les médicaments utilisés pour assurer un équilibre azoté chez ces malades comprennent essentiellement le benzoate de sodium et le phénylbutyrate.

D'autres médicaments sont également utilisés, Carbaglu® pour les déficits en NAGS, ou citrulline et arginine pour remplacer les acides aminés déficitaires du fait de la maladie métabolique.

 

L'article de ce Dossier du CNHIM permet de bien comprendre les enjeux de ces pathologies et de leurs traitements. Il met surtout bien en évidence le manque de données indiscutables pour que le traitement de ces malades puisse être réalisé de façon homogène, ne serait ce qu'au sein des différents centres de référence des maladies héréditaires du métabolisme.

Le benzoate de sodium, en particulier, a un mode d'action bien connu, et son efficacité semble admise par tout le monde. Néanmoins, les études indiscutables sur l'efficacité de ce traitement et sur ses modalités de prescription sont peu nombreuses voire inexistantes.

 

Cela montre bien l'importance cruciale du volet épidémiologique du plan maladies rares dont le but était de pouvoir colliger le maximum de données cliniques et thérapeutiques afin de pouvoir établir des protocoles de traitements qui soient reconnus par l'ensemble des spécialistes de ce domaine.

 

Ces protocoles devraient ensuite fournir la base d'une prise en charge homogène des ces malades dont le nombre est probablement sous estimé, en particulier pour les formes se présentant à l'âge adulte.

 

 

 

Pr. Bertrand Debaene

Département d'anesthésie réanimation

CHU de Poitiers

86000 Poitiers

 

Curarisation : enfin une avancée thérapeutique !

 

Les curares, agents myorelaxants adjuvants de l’anesthésie générale, sont toujours très usités en anesthésie afin de faciliter l’intubation trachéale et le travail chirurgical dans certaines circonstances. En France, on estime que plus de deux millions de patients sont exposés à ces médicaments par an. Si les progrès pharmacologiques ont permis la mise sur le marché de médicaments plus « sûrs » dans les trente dernières années, deux complications sont toujours présentes à l’esprit des anesthésistes. La première, rare mais potentiellement gravissime, est l’allergie IgE dépendante commune à tous les curares, qu’ils soient dépolarisants (succinylcholine) ou non dépolarisants (atracurium, mivacurium, cisatracurium, vécuronium et rocuronium).

La deuxième complication, plus fréquente et plus sournoise, est la curarisation résiduelle dont la fréquence et les effets délétères ont été bien identifiés par plus de 20 ans de recherche clinique active. Cette entité clinique se définit par la présence d’un blocage neuromusculaire à la fin de l’intervention, alors que le patient n’a nullement besoin à ce moment d’être encore curarisé. Cette curarisation résiduelle peut s’expliquer pour certains curares (la succinylcholine et le mivacurium) par un déficit acquis ou congénital en butyrylcholinestrérases impliquées dans leurs métabolismes. Pour les autres curares, elle n’est que la conséquence de l’extrême variabilité pharmacodynamique interindividuelle. Cette curarisation résiduelle étant fréquente et surtout délétère pour le patient, le clinicien doit mettre en œuvre une stratégie thérapeutique pour la prévenir et permettre un retour rapide à une fonction neuromusculaire normale. Cette stratégie repose sur deux piliers indissociables : le monitorage de la curarisation permettant de faire le diagnostic positif de la curarisation résiduelle et la réversion pharmacologique de ce bloc inutile.

 

La néostigmine, agent anticholinestérasique, a été longtemps le seul médicament utilisable dans cette indication en France. Son mode d’action consiste en une inhibition réversible de l’acétylcholinestérase qui provoque une augmentation de la concentration d’acétylcholine dans la jonction neuromusculaire et augmente aussi le tonus du système parasympathique.

 

Les curares non-dépolarisants étant des antagonistes compétitifs de l’acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques post-synaptiques, l’excès de l’acétylcholine induit par la néostigmine permet, par la mise en jeu de la loi d’action de masse, de déplacer ces curares de leurs récepteurs et donc de restaurer le fonctionnement normal de la transmission neuromusculaire. Ce mode d’action explique les limites de l’efficacité de la néostigmine (impossibilité de lever un bloc profond, délai d’action long, ralentissement de l’effet thérapeutique lorsque l’anesthésie a été entretenue par des médicaments inhalatoires halogénés) et également ses effets secondaires (bradycardie, augmentation des résistances bronchiques) imposant l’administration simultanée de l’atropine. Il était donc temps de pouvoir disposer d’un nouvel agent pharmacologique permettant de réverser la curarisation résiduelle en n’ayant pas les inconvénients de la néostigmine. Ce médicament est maintenant disponible.

 

Le sugammadex est une cyclo-dextrine capable d’encapsuler les curares non-dépolarisants stéroïdiens (rocuronium et vécuronium) libres dans le plasma. Cet effet provoque une réduction brutale de concentration libre plasmatique du rocuronium provoquant le transfert des molécules de curare du compartiment musculaire vers le plasma en suivant le gradient de concentration entre ces deux compartiments. Le rocuronium quitte ainsi les récepteurs nicotiniques postsynaptiques levant la curarisation résiduelle. Ce mode d’action permet la réversion très rapide du bloc neuromusculaire quelle que soit sa profondeur, explique l’absence d’interaction avec les agents halogénés et l’inutilité d’administrer de l’atropine. Même si le prix de ce médicament est élevé (70 € l’ampoule de 200 mg), son profil thérapeutique exceptionnel va permettre de repenser la gestion de la curarisation peropératoire.

 

En conclusion, il n’est pas vain de dire que l’attente des anesthésistes a été récompensée par la mise à disposition d’un médicament innovant dans le domaine pharmacologique permettant sans conteste d’améliorer la sécurité de nos patients.

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