Editoriaux 2009, XXX, 6    

Erythropoïétine et hépatite chronique C

L’association interféron pégylé et ribavirine est aujourd’hui le traitement de référence de l’hépatite chronique C avec une réponse virologique soutenue (RVS) chez 45 à 80 % des malades selon le génotype (1, 2,3). La ribavirine est un facteur clef de cette stratégie qui permet de doubler le taux de RVS (2,4), en prévenant les rechutes notamment chez les malades de génotype 1 (5). Les STAT-C (Specifically Targeted Antiviral Therapy (STAT-C) seront prochainement utilisés en association avec le peginterféron et surtout la ribavirine, l’absence de ribavirine conduisant à un taux de rechute de 48 % (6). Le maintien d’une dose quotidienne de ribavirine supérieure à 10.6 mg/kg de poids et principalement dans les 3 premiers mois, est prédictif de la RVS (1, 7).

L’anémie hémolytique mécanique, dose-dépendante et réversible à l’arrêt du traitement est le principal effet indésirable de la ribavirine, empêchant le maintien de la dose totale de ribavirine. Dans les érythrocytes, la ribavirine triphosphate phosphorylée de façon irréversible, s’accumule à des concentrations jusqu’à 60 fois celles du plasma ; elle est responsable du stress oxydatif membranaire érythrocytaire et de l’hémolyse. De plus, l’interféron amplifie l’anémie par son effet myélosuppresseur propre. La prévalence de l’anémie au cours de la bithérapie est élevée : Hb < 11 g/dL dans 30 % des cas et < 10 g/dL dans 9 à 13 % des cas (1, 2).Elle est précoce dans les 2 à 4 premières semaines du traitement. 10 à 15 % des malades ont une anémie sévère avec un delta d’Hb de plus de 5 g/dL. L’anémie peut être responsable de complications cardio-vasculaires graves potentialisées par la toxicité propre de l’interféron dans ce domaine notamment chez les malades à risque. Dans la vie réelle, l’anémie est responsable de 36 % des arrêts de traitement (8).

 

L’érythropoïétine augmente la qualité de vie chez les malades et permet de maintenir la dose pleine de ribavirine dans 88 % des cas (9, 10). Cependant le gain en terme de RVS n’a pas été démontré sauf chez les malades bénéficiant au départ de fortes doses de ribavirine 15 mg/kg/j et recevant de l’érythropoïétine (11). La sécurité d’emploi est assez bonne hormis un risque thrombogène, un risque exceptionnel d’érythroblastopénie par anticorps neutralisants anti- érythropoïétine, un risque théorique pro-tumoral. L’approche thérapeutique par l’érythropoïétine doit être anticipatrice et éventuellement soutenue de prescription de vitamines B9, B12 et C. Elle se prescrit actuellement dans le cadre d’un protocole temporaire d’utilisation pour une Hb < 10 g/dl avec comme objectif le maintien de l’Hb entre 11 et 12g/dL. Seule l’époétine bêta peut être prescrite dans le cadre de ce PTT à la posologie de 30 000 UI/semaine. Tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre Régional de Pharmacovigilance. L’étude nationale prospective PEGEPO chez 229 malades de génotype 1 devrait permettre de répondre sur l’impact de l’érythropoïétine en termes de RVS.

 

1. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001 ; 358 : 958-65.

2. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL Jr, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002 ; 347 : 975-82.

3. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004 ; 140 : 346-55.

4. Heathcote J, Zeuzem S. Pegylated interferon monotherapy for chronic hepatitis C. Semin Liver Dis. 2004 ; 24 (Suppl 2) : 39-45.

5. Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Foucher J, et al. Effect of ribavirin in genotype 1 patients with hepatitis C responding to pegylated interferon alfa-2a plus ribavirin Gastroenterology. 2006 ; 131 : 1040-8.

6. Hézode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T, et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med. 2009 ; 360 (18) : 1839-50.

7. McHutchison JG, Manns M, Patel K, Poynard T, Lindsay KL, Trepo C et al. International Hepatitis Interventional Therapy Group. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2002 ; 123 : 1061-9.

8. Gaeta GB, Precone DF, Felaco FM, Bruno R, Spadaro A, Stornaiuolo G, et al. Premature discontinuation of interferon plus ribavirin for adverse effects: a multicentre survey in 'real world' patients with chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2002 ; 16 : 1633-9.

9. Dieterich DT, Wasserman R, Bräu N, Hassanein TI, Bini EJ, Bowers PJ, Sulkowski MS. Once-weekly epoetin alfa improves anemia and facilitates maintenance of ribavirin dosing in hepatitis C virus-infected patients receiving ribavirin plus interferon alfa. Am J Gastroenterol. 2003 ; 98 : 2491-9.

10. Afdhal NH, Dieterich DT, Pockros PJ, Schiff ER, Shiffman ML, Sulkowski MS, et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled study. Gastroenterology. 2004 ; 126 : 1302-11.

11. Shiffman ML, Salvatore J, Hubbard S, Price A, Sterling RK, Stravitz RT, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology. 2007 ; 46 (2) : 371-9.

 

 

Pr. Alain Cohen Solal

UMR INSERM U942, Faculté de Médecine Paris 7 Denis Diderot

Service de cardiologie, Hôpital Lariboisière, Paris

 

Erythropoïétine et insuffisance cardiaque

L'érythropoïétine est une substance « magique », découverte il y a quelques dizaines d'années ; elle a été un exemple de ce que pouvait réaliser la pharmacologie moderne. Ses applications essentielles sont d'une part en hémato-cancérologie, d'autre part et surtout dans l'insuffisance rénale chronique avec anémie, dans laquelle son administration entraîne de façon constante une amélioration spectaculaire des symptômes et de la qualité de vie des malades. Pour les néphrologues, l'érythropoïétine est avec la dialyse, la nouveauté thérapeutique la plus importante des dernières années.

 

Mais l'érythropoïétine est beaucoup plus qu'une substance stimulant la production d'hémoglobine : on s'est aperçu ces dernières années qu'elle avait des propriétés pléiotropes, notamment au niveau du cerveau et du coeur. C'est une véritable substance de défense de l'organisme, neuroprotectrice et cardioprotectrice, ce qui a initié son utilisation dans des pathologies comme les accidents vasculaires cérébraux, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde ou diverses formes d'anémie.

Toutefois, aussi merveilleuse soit-elle, cette substance doit être traitée comme les autres médicaments. Son efficacité, notamment sur des critères d'évaluation plus forts que les critères intermédiaires classiques, comme la morbi-mortalité, n'est pas connue. D'autre part, son innocuité à long terme reste à mieux préciser de même que ses posologies optimales d'administration. Les complications gravissimes observées en cas d'administration excessive injustifiée ou illégale sont malheureusement connues de tous.

 

Il est donc essentiel, avec l'érythropoïétine comme avec tous les médicaments, de prendre le temps nécessaire pour réaliser des essais thérapeutiques contrôlés à large échelle, selon des critères de qualité indiscutable. Telle est la condition pour élargir éventuellement à de nouvelles indications cette substance aux propriétés remarquables, si on ne veut pas que des utilisations injustifiées puisse jeter un doute sur sa place dans notre arsenal thérapeutique.

 

 

Pr. Pierre Fenaux

Hôpital Avicenne - Service d'hématologie clinique, AP-HP

125 rue de Stalingrad, 93009 Bobigny

 

Erythropoïétine et syndromes myélodysplasiques

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des affections très fréquentes du sujet âgé qui, à côté des formes dites « à haut risque » (de progression en leucémie aiguë) comportent une majorité de formes dites « faible risque » autrefois appelées « anémies réfractaires » dont la survie est plus prolongée. Le principal problème est celui d’une anémie récidivante, nécessitant très souvent des transfusions au long cours.

 

Bien que n’ayant pas d’AMM dans cette indication, essentiellement car aucune firme n’a déposé de dossier dans ce sens, des agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) ont montré dans plusieurs essais randomisés contre traitement symptomatique (transfusions) un nombre significatif de réponses érythroïdes ; celles-ci aboutissent à une indépendance transfusionnelle, allant de 30 à 60 % des cas selon les critères d’inclusion.

Ce traitement s’associe, dans la plupart des études, à une amélioration de la qualité de vie. Les ASE ont peu d’effets indésirables à partir du moment où l’hémogramme est surveillé de près, par exemple pour détecter une réponse excessive qui justifierait une diminution des doses. Ces doses sont en général très élevées par rapport aux doses d’ASE utilisées par exemple dans l’insuffisance rénale.

 

Des études récentes, bien que non randomisées, ont également très fortement suggéré que les ASE n’augmentent pas le risque de progression en leucémie aiguë et qu’ils pourraient allonger la survie par rapport au traitement transfusionnel.

 

Au total, les ASE sont actuellement le traitement de première ligne dans les SMD de faible risque avec anémie.

 

Cet article de Dossier du CNHIM passe en revue les études randomisées de phase III ayant mis en évidence cette efficacité des ASE. Il décrit également les études portant sur la qualité de vie et suggérant un avantage potentiel de survie grâce aux ASE dans les SMD de faible risque. Cette approche originale devrait intéresser tous les cliniciens impliqués dans cette pathologie.

Dr Véronique Loustaud-Ratti

Fédération Hépatologie, CHU de Limoges ; EA3175 Avenir Inserm

Université de Limoges

Hôpital de Bicêtre-78 rue du Général Leclerc - BP11

94272 LE KREMLIN BICETRE Cedex

Tél : 01 46 58 07 16 - Fax : 01 46 72 94 56 - Email : secretariatcnhim@wanadoo.fr

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