Résumé 2007, XXVIII, 4-5 

1ère partie : Thérapie photodynamique

La thérapie photodynamique ou photothérapie dynamique est un mode de traitement destiné à détruire certains tissus par une réaction photochimique. Ce traitement associe un médicament appelé photosensibilisateur, une lumière de longueur définie et de l’oxygène.

Les premières applications thérapeutiques datent de 1975 et concernent le traitement de tumeurs. Depuis, en France, 3 photosensibilisateurs ont obtenu une AMM : le profimère sodique (Photofrin®, Photobarr®), le témoporfine (Foscan®) et le vertéporfine (Visudyne®). De nombreuses études cliniques sont en cours dans le traitement de différents types de cancers. La thérapie photodynamique se présente comme une alternative thérapeutique très prometteuse. Les réactions photodynamiques ont été mises en évidence dès 1900 par Raab. Les premiers traitements utilisant cette technique ont été réalisés dès 1903, chez la souris. C’est en 1975 que le premier malade a été traité par thérapie photodynamique. En France, le premier photosensibilisateur qui a obtenu une AMM fut le porfimère sodique (PhotofrinÒ) en 1996.

La thérapie photodynamique fait intervenir 2 types de réactions : le type I ou réaction radicalaire au cours de laquelle le photosensibilisateur transfère un électron ou un hydrogène pour former des radicaux libres très réactifs ; le type II ou transfert d’énergie entre le photosensibilisateur à l’état de triplet et l’oxygène moléculaire, pour former l’oxygène singulet réactif et très cytotoxique. La pénétration de la lumière dans les tissus est un facteur limitant de la thérapie photodynamique. Les tissus sont des milieux complexes qui atténuent l’intensité du faisceau lumineux utilisé. Les sources de lumière sont soit des lampes à filament incandescent, soit des lasers.

Ces dernières années de nombreux travaux ont été réalisés afin d’obtenir un photosensibilisateur « idéal ».

Les photosensibilisateurs sont le plus souvent des macro-cycles tétrapyrroliques. Les photosensibilisateurs de 1ère génération sont l’hématoporphyrine et ses dérivés. Ils restent difficiles à obtenir purs et présentent de nombreux inconvénients. Les photosensibilisateurs de 2ème géné-ration, obtenus par synthèse, sont chimiquement purs et absorbent dans le rouge, améliorant ainsi la profondeur de l’effet de thérapie photodynamique. Les photosensi-bilisateurs de 3ème génération sont conjugués à des groupements fonctionnels variés permettant de cibler les cellules tumorales.

Les applications de la thérapie photodynamique concernent tous les tissus accessibles à la lumière directement ou par endoscopie. Elle a été étudiée dans de nombreuses pathologies, cancéreuses ou non. Ces dernières années, l’intérêt de cette thérapeutique en cancérologie est croissant. De nombreux essais cliniques sont en cours dans des indications tumorales variées. Les indications en dehors de la cancérologie concernent principalement la dermato-logie, l’ophtalmologie mais également le diagnostic.

Certaines précautions doivent être prises lors d’une thérapie photodynamique afin de limiter les réactions de photosensibilisation. Le malade doit éviter toute exposition de la peau et des yeux au soleil ou aux lumières fortes. Le port de lunettes noires et de vêtements couvrants est recommandé pendant une durée variable adaptée au photosensibilisateur utilisé.

 

Mots clés : cancer, photosensibilisateur, porfimère sodique, témoporfine, thérapie photodynamique, vertéporfine.

 

 

Abstract: Photodynamic therapy

The photodynamic therapy is a treatment intended to destroy some tissues by a photochemical reaction.

This treatment associates a drug called photosensitizer, a light with a specific wavelength and, oxygen.  In France today 3 photosensitizers are commercialised: the sodium porfimer (PhotofrinÒ, PhotobarrÒ), the temoporfine (FoscanÒ,) and the verteporfine (VisudyneÒ). The photodynamic therapy seems to be a very promising therapeutic alternative in various types of cancers. The first treatments using this technique were carried out since 1903 in the mouse. It is into 1975 that the first patient was treated by photodynamic therapy.

In France, the first photosensitizer which obtained a marketing official agreement was the sodium porfimer (PhotofrinÒ) in 1996. The photodynamic therapy utilizes 2 types of reactions: type I or radicular reaction during which the photosensitizer transfers an electron or an hydrogen to form very reactive free radicals; type II or transfer of energy between the photosensitizer to the state of triplet and molecular oxygen, to form reactive and very cytotoxic oxygen singulet. The sources of light used are either of the lamps with incandescent filament, or of the lasers. These last years many studies were carried out in order to obtain an “ideal” photosensitizer. The photosensitizers are generally tetrapyrrole macro-cycles.

 

The 1st generation photosensitizers are haematoporphyrin and its derivatives.

They remain difficult to obtain pure and present many disadvantages. The 2nd generation photosensitizers obtained by synthesis, are chemically pure and absorb in the red, thus improving the effect depth of photodynamic therapy. The 3rd generation photosensitizers are combined with varied functional groupings allowing to target the tumoral cells.

The applications of the photodynamic therapy directly relate to all tissues accessible to the light or by endoscopy. It was studied in many diseases, cancerous or not. These last years the interest of this therapeutic in cancerology is increasing. Many clinical trials are conducted in varied tumoral indications. The indications apart from the cancerology relate to mainly the dermatology, ophthalmology but also the diagnosis. Some care must be taken during a photodynamic therapy in order to limit the reactions of photosensitization.

The patient must avoid any exposure of the skin and the eyes with the sun or the strong lights. The wearing of black glasses and covering clothing is recommended for one variable length of time adapted to the photosensitizer.

 

Key words: cancer, photodynamique therapy, photosensitizer, porfimère sodium, temoporfine, verteporfine.

2ème partie : Eptacog alpha, rFVIIa, Novosenen

L’eptacog alpha ou rFVIIa (NovoSeven®) a été commercialisé en 1996 dans le traitement des hémorragies de l’hémophilie congénitale avec inhibiteur puis en 1998 dans le traitement des syndromes hémorragiques de l’hémophilie acquise. Des extensions d’indications ont été obtenues en 2004 dans le traitement des manifestations hémorragiques survenant dans la thrombasthénie de Glanzmann avec anticorps antiGPIIb-IIIa et/ou anti-HLA, le déficit constitutionnel en FVII. En raison de son mode d’action original et d’une action hémostatique indéniable, l’eptacog alpha a été utilisé dans de nombreuses situations cliniques. Cependant, dans ces indications, l’évaluation clinique est encore souvent insuffisante.

En cas de lésions vasculaires, l’hémostase primaire et la coagulation interviennent simultanément. L’hémostase primaire représente l’ensemble des interactions entre la paroi vasculaire, les plaquettes et le facteur Willebrand qui aboutit à l’obturation de la brèche vasculaire par un thrombus blanc. La coagulation est définie comme une cascade ordonnée d’activations enzymatiques. Chaque facteur de coagulation, présent à l’état inactif, est activé par protéolyse. Il est désormais admis qu’il existe également des phénomènes d’activation de la coagulation au niveau cellulaire et plaquettaire, la coagulation étant un phénomène de surface. Dans le cas de l’hémophilie A et B, la coagulation est considérablement ralentie. La quantité formée de FXa est très insuffisante et la thrombine générée dans la phase d’initiation en faible quantité pour constituer un caillot de fibrine est de bonne qualité.

Le facteur VII est le seul facteur de la coagulation facteur de la coagulation présent sous forme activée, à l’état de traces, dans la circulation sanguine. Le rFVIIa injecté ou eptacog alpha circule à des quantités 100 fois supérieures et induit ainsi une synthèse importante de thrombine. Il se lie à la surface plaquettaire activée sur le site de la lésion et va permettre une consolidation du réseau de fibrine constitutif du caillot.

Chez les malades présentant une maladie hémorragique constitutionnelle avec présence d’inhibiteurs anti FVIII ou anti FIX ou lors d’épisodes hémorragiques aigus, il est nécessaire d’utiliser des médicaments qui court-circuitent la voie intrinsèque de la coagulation. Deux alternatives thérapeutiques s’offrent au prescripteur, historiquement le premier commercialisé, le FEIBA® (mélange complexe de facteurs de coagulation activés appelé complexe prothrombique activé) ou le NovoSeven®.

En raison de leur mécanisme d’action, les tests biologiques habituels ne peuvent pas être utilisés. Les tests globaux d’hémostase comme le thromboélastogramme et le test de génération de thrombine sont actuellement les meilleurs candidats pour le suivi biologique de ces médicaments.

L’eptacog alpha, commercialisé par les laboratoires Novo Nordisk, existe en 3 dosages : 1,2 mg, 2,4 mg et 4,8 mg. Il est indiqué dans le traitement des épisodes hémorragiques et prévention des hémorragies survenant lors d'interventions chirurgicales ou de procédures invasives pour les malades ayant une hémophilie congénitale avec inhibiteurs ; une hémophilie acquise ; un déficit congénital en FVII ; une thrombasthénie de Glanzmann avec inhibiteur anti-GP IIb-IIIa et/ou anti-HLA. L’eptacog alpha est administré en bolus IV directe en 2 à 5 minutes. Les effets indésirables non sévères rapportés le plus fréquemment ont été des saignements, rougeur et fièvre. Les effets indésirables sévères depuis la mise sur le marché incluent des thromboses veineuses et artérielles.

 

Mots clés : coagulation, eptacog alpha, facteur de cogulation, hémorragie, hémophilie, hémostase, thrombasthénie de Glanzmann.

 

Abstract: Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®

The recombinant activated factor VII (rFVIIa, eptacog alpha, NOVOSEVEN®) was marketed in 1996 in the treatment of the haemorrhages of the congenital haemophilia with inhibitor. In 1998 its indication was the treatment of the hemorrhagic syndromes of the acquired haemophilia.

Extensions of indications were obtained in 2004 in the treatment of the hemorrhagic diseases occurring in the Glanzmann’s thrombasthenia with antibody anti GPIIb-IIIa and/or anti-HLA, the constitutional deficit in FVII. Because of its original mode of action and its real haemostatic action, the rFVIIa has been used in many situations. However the clinical evaluation is still often insufficient in these indications.

In the case of haemophilia A and B, coagulation is considerably slowed down. The quantity of FXa is very insufficient and the thrombin generated in the initial phase in small quantity to constitute a fibrin clot is of good quality. Factor VII is the only factor of coagulation present in activated form (traces) in blood circulation. After injection the rFVIIa, eptacog alpha, circulates with quantities 100 times higher and thus induces an important thrombin synthesis. It binds to the activated plate surface on the site of the lesion and will allow a consolidation of the fibrin network constitutive of the clot.

Among patients presenting a constitutional hemorrhagic disease with presence of inhibitors anti FVIII or anti FIX or in case of acute hemorrhagic episodes, it is necessary to use drugs which short-circuit the intrinsic way of coagulation.

Two drugs could be used: the first one marketed, FEIBA® (complex mixture of activated coagulation factors called prothrombic activated complex) or the eptacog alpha NOVOSEVEN®.

The haemostasis tests like thromboelastography and thrombin generation essay are currently the best candidates for the biological follow-up of these drugs. The rFVIIa is marketed by the Novo Nordisk laboratories in 3 concentrations: 1, 2 Mg; 2,4 Mg and 4,8 Mg. It is indicated in the treatment of the hemorrhagic episodes and prevention of the haemorrhages occurring at the time of surgical operations or invasive procedures for the patients having a congenital haemophilia with inhibitors; an acquired haemophilia; a congenital deficit in FVII; a Glanzmann’s thrombasthenia of with inhibitor anti-GP IIb-IIIa and/or anti-HLA.

The eptacog alpha, rFVIIa, is managed in IV direct bolus into 2 to 5 minutes. The minor adverse effects most frequently reported were bleedings, redness and fever. The severe adverse effects include venous and arterial thromboses.

 

Key words: coagulation, eptacog alpha, factor of coagulation, Glanzmann’s thrombasthenia, haemophilia, haemorrhages.