L   MENINGITES ASEPTIQUES D’ORIGINE MEDICAMENTEUSE

   La méningite aseptique, incluant irritation méningée et arachnoïdite, est une complication rare rapportée avec certains médicaments. C’est un diagnostic d’exclusion, la symptomatologie clinique (fièvre, céphalées, photophobie, raideur de la nuque, nausées, vomissements et/ou éruption cutanée) n’est pas spécifique, de même que l’analyse du liquide céphalorachidien (habituellement une pléiocytose est retrouvée, une diminution de la glycorachie, une élévation de la protéinorachie) (1-2). Et par définition, le LCR est stérile. Les méningites aseptiques liées à la prise de médicaments sont à différencier des méningites infectieuses induites par certains médicaments, en particulier des immunosuppresseurs (mycophénolate mofétil) ou bien par la vaccination antituberculeuse. Elles peuvent aussi survenir à la suite d’une administration intra-rachidienne ou intrathécale de certains médicaments. Les symptômes apparaissent alors quelques heures après l’administration et disparaissent sans séquelles 1 à 2 jours après l’arrêt du traitement (3). La conduite à tenir face à ce syndrome méningé est toujours d’arrêter le traitement, d’effectuer une surveillance clinique et, éventuellement, de faire un traitement symptomatique ou prophylactique.

Les principaux médicaments impliqués sont : amoxicilline/céphalosporines, azathioprine, carbamazépine*, cotrimoxazole*, diclofénac*, ibuprofène*, immunoglobulines normales IV*, métronidazole, muromonab, naproxène*, sulfamides antibactériens/triméthoprime, sulindac. C’est avec les AINS que les méningites aseptiques ont été le plus souvent rapportées, puis les antibactériens (sulfaméthoxazole/triméthoprime), les immunoglobulines normales IV (4). Sont traités ci-dessous les médicaments pour lesquels l’AMM ne signale pas cet effet indésirable, ainsi que les immunoglobulines normales IV.                                           
* effet indésirable cité dans le RCP.

Amoxicilline / Céphalosporines
De très rares cas ont été décrits avec ces antibiotiques. Le premier cas concerne une femme de 76 ans qui a développé 3 épisodes de méningite aseptique en 7 ans, associés à la prise d'amoxicilline, entre 6 à 12 jours après l'initiation du traitement (5). Une réaction d'hypersensibilité ou un mécanisme immunologique ont été suggérés. Par ailleurs, un cas a été décrit chez une patiente ayant présenté plusieurs épisodes après exposition à la céfalexine, la céfazoline, la ceftazidime.

Sulfamides antibactériens (effet classe) / Triméthoprime
Lors de traitement par sulfamide antibactérien et/ou triméthoprime, des cas de méningites aseptiques ont été rapportés (1-2, 10-11). Les symptômes méningés sont réapparus lors de la réadministration du médicament (2). Après initiation du traitement par cotrimoxazole, les symptômes sont généralement survenus dans les 2 à 24 heures. Puis les symptômes ont disparu dans les 48 heures suivant l'arrêt du traitement (6-9).

Sulindac / Diclofénac / Ibuprofène / Naproxène
Parmi les AINS, des cas de méningites aseptiques ont été rapportés avec le sulindac, le diclofénac, l’ibuprofène et le naproxène (1-2, 12). Certains patients auraient présenté une méningite aseptique avec plusieurs AINS différents. Le délai moyen de survenue est très variable ; un cas rapporte une méningite survenant après 2 ans de traitement. La symptomatologie disparaît à l’arrêt de l’AINS et réapparaît lors de sa réintroduction (13-14). Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas connu. Cependant, des IgG et des complexes immuns ont été retrouvés dans le LCR suggérant un processus immunologique (15) ; il ne semble pas y avoir de réaction croisée entre les AINS. Le fait que les patients tolèrent l'aspirine, l'indométacine, le naproxène, le fénoprofène, l'ibuprofène et le diflunisal avant ou après une méningite associée au sulindac, suggère que la méningite résulte d'une réaction idiosyncrasique au sulindac lui-même ou à son métabolite et non d’un effet pharmacologique de la classe des AINS (16).
Une revue des effets indésirables du système nerveux central reliés à un AINS a rapporté 22 cas de méningite aseptique : 17 cas concernent l'ibuprofène, 4 le sulindac, 1 le naproxène (1).
Il semble que les patients atteints de lupus érythémateux systémique ou de connectivite présentent plus fréquemment une méningite aseptique associée à la prise d’AINS, l’ibuprofène étant le médicament le plus fréquemment impliqué (2, 12, 17-18).

Immunoglobulines humaines normales IV (Ig IV)
Des méningites aseptiques ont été rapportées suite à l'administration d'immunoglobulines humaines normales IV (1). Au moins 11 cas ont été rapportés : les symptômes sont apparus 1 heure à 7 jours après la perfusion. Tous les patients ont guéri, certains ont nécessité une corticothérapie symptomatique de courte durée (19-21).
Une étude de cohorte prospective (21) a été réalisée pour déterminer la fréquence des méningites aseptiques, et les facteurs de risque, chez des patients traités par de fortes doses d'Ig IV. Sur 54 patients ayant reçu 2 g/kg d'Ig IV, 6 (soit 11 %, IC 95 : 4 à 23 %) ont développé une méningite aseptique 24 heures après la fin des perfusions. Le mécanisme de survenue n’est pas élucidé, il s’agirait soit d’une réaction d’hypersensibilité, soit d’un relargage de cytokines. Cet effet est lié à la dose administrée ; en effet il survient de façon exceptionnelle chez des patients traités pour un Guillain-Barré (0,2 à 0,4 g/kg/j) alors qu’il survient beaucoup plus fréquemment chez des patients traités par des posologies aux alentours de 2 g/kg/j.
Il semble également que les patients ayant des antécédents migraineux seraient plus susceptibles de développer ces symptômes. Aucune relation n'a été mise en évidence entre l'apparition d'une méningite et le débit de perfusion ou la formulation des différentes spécialités d'Ig IV (21).

Métronidazole
Un cas de méningite aseptique récurrente (2 épisodes) a été rapporté chez un patient traité par métronidazole (22), après une ou 2 prises orales de 250 mg. Le patient avait reçu du métronidazole 2 ans auparavant et avait développé une éruption cutanée. Des cas ont aussi été rapportés avec l’isoniazide et la ciprofloxacine.

Muromonab / Azathioprine
Le muromonab peut entraîner une méningite aseptique d'évolution favorable (2, 23). Afin de diminuer la gravité de cet effet indésirable, il est recommandé d'utiliser un corticoïde en prophylaxie (24). De rares cas de méningites aseptiques ont aussi été rapportés lors de traitement par l’azathioprine chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique (25).

Réf. : 1. Martindale The Complete Drug Reference, 32nd ed. The Pharmaceutical Press, London 1999. 2. Meyler's Side Effects of Drugs 13th ed. M.N.G. Dukes, 1996. 3. Maignen F, Castot A, Falcy M, Efthymiou ML. Drug-induced aseptic meningitis. Thérapie 1992, 47 (5) : 399-402. 4. Morris G, Garcia-Monco JC. The challenge of drug-induced aseptic meningitis. Arch Intern Med 1999, 159 (11) : 1185-94. 5. Czerwenka W, Gruenwald C, Conen D. Aseptic meningitis after treatment with amoxicillin. BMJ 1999, 318 (7197) : 1521. 6. Blumenfeld H, Cha JH, Cudkowicz ME. Trimethoprim and sulfonamide-associated meningoencephalitis with MRI correlates. Neurology 1996, 46 (2) : 556-8. 7. Tunkel AR, Starr K. Trimethoprim-sulfamethoxazole-associated aseptic meningitis. Am J Med 1990, 88 (6) : 696-7. 8. Joffe AM, Farley JD, Linden D, Goldsand G. Trimethoprim-sulfamethoxazole-associated aseptic meningitis : case report and review of the literature. Am J Med 1989, 87 (3) : 332-8. 9. Davis BJ, Thompson J, Peimann A, Bendixen BH. Drug-induced aseptic meningitis caused by two medications. Neurology 1994, 44 (5) : 984-5. 10. Derbes SJ. Trimethoprim-induced aseptic meningitis. JAMA 1984, 252 (20) : 2865-6. 11. de la Monte SM, Hutchins GM, Gupta PK. Aseptic meningitis, trimethoprim and Sjogren’s syndrome. JAMA 1985, 253 (15) : 2192. 12. Hoppmann RA, Peden JG, Ober SK. Central nervous system side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs : aseptic meningitis, psychosis, and cognitive dysfunction. Arch Intern Med 1991, 151 : 1309-1313. 13. Grimm AM, Wolf JE. Aseptic meningitis associated with non-prescription ibuprofen use. DICP 1989, 23 (9) : 712. 14. Durback MA, Freeman J, Schumacher VR Jr. Recurrent ibuprofen-induced aseptic meningitis : third episode after only 200mg of generic ibuprofen. Arthritis Rheum 1988, 31 (6) : 813-5. 15. Chez M, Sila CA, Ransohoff RM, Longworth DL, Weida C. Ibuprofen-induced meningitis: detection of intrathecal IgG synthesis and immune complexes. Neurology 1989, 39 (12) : 1578-80. 16. Greenberg GN. Recurrent sulindac-induced aseptic meningitis in a patient tolerant to other nonsteroidal anti-inflammatory drugs. South Med J 1988, 81 (11) : 1463-4. 17. Agus B, Nelson J, Kramer N, Mahal SS, Rosenstein ED. Acute central nervous system symptoms caused by ibuprofen in connective tissue disease. J Rheumatol 1990, 17 (8) : 1094-6. 18. Jensen S, Glud TK, Bacher T, Ersgaard H. Ibuprofen-induced meningitis in a male with systemic lupus erythematosus. Acta Med Scand 1987, 221 (5) : 509-11. 19. Casteels-Van Daele M et al. Intravenous immune globulin and acute aseptic meningitis. N Eng J Med 1990, 323 : 614-5. 20. Kato E et al. Administration of immune globulin associated with aseptic meningitis. JAMA 1988, 259 : 3169-71. 21. Sekul EA, Cupler EJ, Dalakas MC. Aseptic meningitis associated with high dose intravenous immunoglobulin therapy : frequency and risk factors. Ann Intern Med 1994, 121 : 259-62. 22. Corson AP, Chretien JH. Metronidazole-associated aseptic meningitis. Clin Infect Dis 1994, 19 (5) : 974. 23. Wilde MI, Goa KL. Muromonab CD3 : a reappraisal of its pharmacology and use as prophylaxis of solid organ transplant rejection. Drugs 1996, 51 (5) : 865-94. 24. Min DI, Monaco AP. Complications associated with immunosuppressive therapy and their management. Pharmacotherapy 1991, 11(5) : 119S-125S. 25. Sergent JS, Lockshin M. Azathioprine-induced meningitis in systemic lupus erythematosus. JAMA 1978, 240 (6) : 529.

(IN)COMPATIBILITES

8 1. FICHE COMPATIBILITE

Aciclovir – Fluconazole
Le mélange des solutions d’aciclovir sodique et de fluconazole, diluées à la concentration respectivement de 10 mg/ml et 2 mg/ml, administrées à l’aide d’un système d’injection en Y (mélange : 1/1) est physiquement compatible 24 heures à 25°C.
Réf. : Lor E, Sheybani T, Takagi J. Visual compatibility of fluconazole with commonly used injectable drugs during similated Y-site administration. Am J Hosp Pharm 1991 ; 48 : 744-6.

Aciclovir voie IV :
ACICLOVIR MERCK 250MG PDR PR PERF
ACICLOVIR MERCK 500MG PDR PR PERF
ZOVIRAX 250MG PDR PR PERF
ZOVIRAX 250MG PDR PR PERF ET NEC
ZOVIRAX 500MG PDR PR PERF
ZOVIRAX 500MG PDR PR PERF ET NEC

Fluconazole voie IV :
TRIFLUCAN 2MG/ML SOL PR PERF FL 100ML
TRIFLUCAN 2MG/ML SOL PR PERF FL 200ML
TRIFLUCAN 2MG/ML SOL PR PERF FL 50ML

En bref
Aciclovir : 2 mg/ml - Fluconazole : 10 mg/ml
Compatibles
Nature : physiquement
Durée, délai : 24 heures
Température : 25°C
Lumière : non renseigné

8  2. FICHE COMPATIBILITE

Acétazolamide - Chlorure de sodium, glucose, lévulose, Ringer
La dilution d’acétazolamide dans une solution de chlorure de sodium 0,45 et 0,9 %, de glucose 5 et 10 %, de lévulose 10 %, de Ringer lactate glucose ou de glucose-NaCl, est physiquement compatible.
Réf. : Kirlad WD, Jones RW, Ellis JR et al, Compatibility studies of parenteral admixtures. Am J Hosp Pharm 1961 ; 18 : 694-9.

Acétazolamide IV :
DIAMOX 500MG PDR LYO INJ
DIAMOX 500MG/5ML PDR LYO ET SOL INJ

En bref
Acétazolamide : 375 mg/l - Vecteurs : chlorure de sodium 0,45 et 0,9 %, glucose 5 et 10 %, lévulose 10 %, Ringer lactate glucose, glucose-NaCl
Compatibles
Nature : physiquement
Durée, délai : non renseignés
Température : non renseigné 

8  3. FICHE COMPATIBILITE

Clindamycine - Amikacine
Le mélange de phosphate de clindamycine - 6 ml d’une solution à 150 mg/ml, soit 900 mg/6 ml - et de sulfate d’amikacine - 3 ml d’une solution à 250 mg/ml + 1 ml d’une solution de chlorure de sodium 0,9%, soit 750 mg/4 ml -, dans une seringue en polypropylène, est physiquement compatible.
Il n’est pas noté de perte de l’un ou de l’autre des deux médicaments, au bout de 48 heures à 25°C.
Réf. : Zbrozek AS, Marble DA, Bosso JA, Bair JN, Townsend RG. Compatibility and stability of clindamycin phosphate-aminoglycoside combinations within polypropylene syringues. Drugs Intell Clin Pharm 1987 ; 21 : 8006-10.

Clindamycine IV :
DALACINE 600MG/4ML SOL INJ
DALACINE 900MG/6ML SOL INJ

Amikacine IV :
AMIKACINE AGT 250MG PDR INJ
AMIKACINE AGT 500MG PDR INJ
AMIKACINE DAKOTA 250MG PDR LYO INJ
AMIKACINE DAKOTA 500MG PDR LYO INJ
AMIKACINE DAKOTA 50MG PDR LYO INJ
AMIKACINE MERCK 1G PDR PR SOL INJ
AMIKACINE MERCK 250MG PDR ET SOL INJ
AMIKACINE MERCK 50MG/1ML SOL INJ
AMIKACINE MERCK 500MG PDR ET SOL INJ
AMIKLIN 1G/5ML PDR ET SOL PR PERF
AMIKLIN 250MG/2ML PDR ET SOL INJ
AMIKLIN 50MG/1ML PEDIATRIQUE SOL INJ
AMIKLIN 500MG/4ML PDR ET SOL INJ

En bref
Clindamycine phosphate : 900 mg/6ml - Amikacine sulfate : 750mg/4ml
Compatibles
Contenant : seringue polypropylène
Nature : physiquement
Durée, délai : 48 heures
Température : 25°C
Lumière : non renseigné

INTERACTIONS

M NOUVELLE : Lercanidipine et Dantrolène

Il est déconseillé d'associer le dantrolène en perfusion IV et les inhibiteurs calciques de nature dihydropyridinique (amlodipine, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine, nicardipine, nifédipine, nimodipine, nitrendipine) par mesure de prudence.
En effet, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés en pharmacologie animale lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association de dihydropyridine et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse chez l'homme. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sodique sans inconvénient.
Réf. : GTIAM n°44
San Juan AC, Port JD, Wong KC. Hyperkalaemia after dantrolene administration in dogs. Anesth Analg 1986 ; 65 : S131.
Saltzman LS, Kates RA, Norfleet EA, Heath KR. Hemodynamic interaction of diltiazem-dantrolene and nifedipine-dantrolene. Anesthesiology 1984 ; 61 : A11.

M SUPPRIMEE : Desmopressine (MINIRIN®)

Le GTIAM et l'actuel RCP de la desmopressine (MINIRIN®) font état d’une IAM avec la carbamazépine au niveau «précaution d’emploi» (augmentation de l'activité antidiurétique, et notamment hyponatrémie) ainsi que des IAM au niveau «à prendre en compte» avec le clofibrate, le chlorpropamide, l’indométacine (potentialisation de l'activité antidiurétique) et le glibenclamide (diminution de l'activité antidiurétique).
Ces mentions reposent sur des données extrêmement limitées qui n’ont pas été confirmées.
En conséquence, ces IAM ne sont plus validées par le GTIAM et elles ont été supprimées du RCP (dont la rubrique interactions devient vide).
Réf. : GTIAM n°44
Rado JP. Endokrinologie 1975 ; 6 (1) : 88-93.
Rado JP. Endokrinologie 1976 ; 67 (2) : 220-9.
Kamiyama T. Nephron 1993 ; 64 (1) : 142-5.
Dossier MINIRIN®

CNHIM 2001 – Parution trimestrielle
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