L COLORATION / DECOLORATION DE L'OEIL D'ORIGINE IATROGENE

La coloration et/ou la décoloration de l'œil d'origine iatrogène peuvent résulter soit d'altérations cornéenne, conjonctivale ou lacrymale, soit de dépôts ou opacification du cristallin ou encore d'affections rétiniennes (1-3). Elles peuvent être transitoires ou définitives, et survenir après l'administration d'un médicament par voie locale ou générale, pour un usage ophtalmologique ou non.

Seule la coloration des structures externes de l'œil (cornée, conjonctive et voies lacrymales) ou "coloration visible", sera traitée ici. A noter que cet effet indésirable n'est pas toujours mentionné dans les RCP.

Plusieurs mécanismes d'action sont impliqués.

La coloration directe peut être liée à la pénétration et la fixation de la substance active dans les tissus. Il peut s'agir d'un effet classe ou d'un effet exclusivement lié à la spécialité :
* Les médicaments contenant des sels d'argent peuvent être responsables de l'argyrisme (3), ensemble de phénomènes toxiques provoqués par l'emploi prolongé des sels d'argent. L'argyrie se traduit notamment par une coloration des téguments, ardoisés, bruns, plus marquée sur les parties exposées à la lumière touchant les muqueuses. L'imprégnation argentique du tégument se traduit au niveau de l'œil par une coloration bleuâtre définitive de la cornée et de la conjonctive.
* Les dérivés mercuriels (thiomersal, sels de phénylmercure, oxycyanure mercurique…) peuvent provoquer une coloration du cristallin, une kératite en bandes atypiques. Ils sont généralement utilisés comme excipients dans des spécialités administrées par voie ophtalmique : ils ont été classés comme excipients à effet notoire (4).
* Les collyres au bleu de méthylène peuvent provoquer une pigmentation conjonctivale bleue (2).
* Les médicaments contenant de la clofazimine, administrés par voie orale, peuvent entraîner une pigmentation rouge de la cornée, de la conjonctive et des larmes (2).
* La rifampicine administrée par voie générale, peut provoquer une coloration rouge des sécrétions, notamment le liquide lacrymal (2).

La coloration peut être due à la formation d'un complexe entre la substance active et la mélanine, à l'origine des dépôts tissulaires colorés.
* Avec des neuroleptiques phénothiaziniques (thioridazine, loxapine), des dépôts brunâtres peuvent apparaitre au niveau de la cornée, du cristallin et de la rétine (2).
* Au cours des traitements par le latanoprost en collyre, une augmentation de la pigmentation brune de l'iris peut être observée, en particulier chez les patients ayant des iris de plusieurs couleurs (bleu-marron, gris-marron, vert-marron, jaune-marron) (2, 5-6). Chez le singe, le latanoprost a induit une augmentation de la mélanogénèse dans les mélanocytes (5). Des effets similaires ont été observés chez 12%, 23% et 11% des patients aux USA, en Angleterre et en Scandinavie, respectivement, après un an de traitement. Cette pigmentation est due à une augmentation de la teneur en mélanine des mélanocytes du stroma de l'iris. La modification de la couleur de l'iris apparaît lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Elle peut être définitive.

La coloration peut être due à la fixation d'un produit de dégradation de la substance active. Avec les collyres à l'adrénaline utilisés chez les glaucomateux, des dépôts adrénochromes (produits de photodégradation de l'adrénaline) sont responsables de l'apparition de nodules marron foncé au niveau du cul-de-sac conjonctival, non régressifs spontanément mais excisables. La coloration de la cornée est plus rare (7).

La coloration peut être favorisée par un terrain pathologique.
Des dépôts peuvent apparaître à l'occasion du traitement d'un terrain pathologique pré-existant. Des plaques blanchâtres de précipitation de cristaux de sulfamides sur la cornée ont été décrites lors d'instillations de collyre contenant un sulfamide chez un patient souffrant de sécheresse oculaire sévère. L'absence des larmes avait favorisé une concentration excessive de la substance active (8). Les pigmentations et les surcharges sont en général peu graves, et souvent réversibles au bout d'un certain temps après l'arrêt du traitement. Elles sont dues à un usage prolongé du médicament.

L'atteinte oculaire peut se traduire par une allergie de contact. L'allergie de contact (hypersensibilité de type IV à médiation cellulaire) est très fréquente en ophtalmologie (9). Elle se manifeste notamment par une kératoconjonctivite (prurit, rougeur). Les principes actifs les plus allergisants sont les anesthésiques locaux, l'idoxuridine, les antibiotiques (néomycine, gentamicine, pénicilline, chloramphénicol), les mydriatiques (atropine, phényléphrine), les myotiques (10-11) et certains conservateurs (dérivés mercuriels). De plus, les pommades ophtalmiques seraient plus allergisantes que les collyres. L'allergie de contact est de gravité modérée à sévère. La sensibilisation persiste définitivement. Le traitement est essentiellement la suppression du médicament en cause, éventuellement l'administration d'antihistaminiques pour leur effet antiprurigineux.

Les collyres contenant de l'apraclonidine peuvent entraîner un blanchiement de la conjonctive (2).

Par ailleurs, chez les porteurs de lentilles, la coloration transitoire des larmes par certains médicaments peut entraîner un risque de coloration définitive des lentilles (uniquement les lentilles souples hydrophiles) : bleu de méthylène (coloration bleue), rifamycine et rifabutine (coloration orangée-brune), rifampicine par voie générale (coloration rouge-orangée), tétracyclines (coloration jaune) et fluorescéine (coloration jaune), mais également adrénaline (métabolisée en adrénaline noirâtre) et collyres contenant du benzalkonium (jaunissement par altération du matériau) (2-3).

Références bibliographiques :
1. Dossier du CNIMH 1993, XIV, 2-3.
2. Martindale The Complete Drug Reference, 32nd ed. The Pharmaceutical Press, London, 1999.
3. Meyler's Side Effects of Drugs 13th ed. M.N.G. Dukes, 1996.
4. Journal Officiel du 21/06/2001, Annexe au numéro 142.
5. Wistrand PJ, Stjernsschants J, Olsson K. The incidence and time-course of latanoprost-induced iridial pigmentation as a function of eye color. Surv Ophtalmol 1997 ; 41 (suppl 2) : S129-38.
6. Camras CR et al. Latanoprost treatment for glaucoma : effects of treating for 1 year and of switching from timolol. United States Latanoprost Study Group Am J Ophtalmol 1998 ; 126 (3) : 390-9.
7. Ramos JA, Urquiaga AM. Dépôts adrénomélaniques dans la conjonctive (résultats de l'administration prolongée de lévo-épinéphrine). J Fr Ophtalmol 1981 ; 4(1) : 45-8.
8. Tabbara KF, Veirs ER. Corneal white plaques caused by sulfacetamide eyedrops. Am J Ophtalmol 1984; 98(3) : 378-80.
9. Verin P, de Casamayor J. Allergies oculaires aux collyres et aux pommades. Bull Soc Opht France 1990 ; 90(10) : 955-8.
10. Hanna C, Brainard J, Augspurger KD, Roy FH, Fox MJ. Allergic dermatoconjunctivitis caused by phenylephrine. Am J Ophtalmol 1983 ; 95 (5) : 703-4.
11. Kaufman HE. Chemical blepharitis following drug treatement. Am J Ophtalmol 1983; 95 (5) : 703.

(IN)COMPATIBILITES

8 1. FICHE INCOMPATIBILITE

Esmolol - Furosémide
Le mélange d'une solution de chlorhydrate d'esmolol diluée à 10 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium 0,9 % ou de glucose 5 %, et d'une solution de furosémide à la concentration de 10 mg/ml, administrées à l'aide d'un système d'injection en Y (mélange : 1/1), est incompatible. Un précipité blanc et nuageux se forme immédiatement.
Réf. : Thompson DF, Thompson GD. Visual compatibility of esmolol hydrochlorid and furosemid in 5% dextrose or 0,9% sodium chloride injections. Am J Hosp Pharm 1987 ; 44 : 2740.

Esmolol voie IV :
BREVIBLOC 100MG/10ML SOL INJ
BREVIBLOC 2,5G/10ML SOL INJ

Furosemide voie IV :
FUROSEMIDE DAKOTA 20MG/2ML SOL INJ
FUROSEMIDE DAKOTA 250MG/25ML SOL INJ
FUROSEMIDE RENAUDIN 20MG/2ML SOL INJ
FUROSEMIDE RPG 20MG/2ML SOL INJ
LASILIX 20MG/2ML SOL INJ
LASILIX SPECIAL 250MG/25ML SOL INJ

En bref
Esmolol 10 mg/ml - Furosémide 10 mg/ml
Vecteur : chlorure de sodium 0,9% ou glucose 5%
Contenant : système en Y
Incompatibles
Nature : précipité
Durée, délai : immédiatement
Température : pas d'information

8 2. FICHE INCOMPATIBILITE

Amiodarone - Héparine sodique

Le mélange de chlorhydrate d'amiodarone (3ml d'une solution à 50mg/ml, soit 150mg/3ml) et d'héparine sodique (2500 U/1 ml), dans une même seringue, est incompatible. Il se forme une turbidité ou un précipité en 5 minutes.
Réf. : Schutz VH, Schroder F. Heparin-natrium kompatibilitat bei gleichzeitiger applikation andererpharmaka. Krankenhauspharmazie 1985 ; 6 : 7-11.

Amiodarone voie IV :
CORBIONAX 150MG/3ML SOL INJ
CORDARONE 150MG/3ML SOL INJ

Héparine sodique voie IV :
CHOAY 25 000UI/5ML INJ
CHOAY 5 000UI/1ML SOL INJ
DAKOTA 25 000UI/5ML SOL INJ
DAKOTA 5 000UI/1ML SOL INJ
LEO 25 000UI/5ML SOL INJ
PANPHARMA 2 500UI/1ML SOL INJ
PANPHARMA 25 000UI/5ML SOL INJ
PCH 500UI/5ML SOL INJ
PCH 5 000UI/5ML SOL INJ
SOLUDIA 1 666,65UI/5ML SOL INJ
SOLUDIA 9 999,9UI/30ML SOL INJ
SOLUDIA 66 600UI/100ML SOL INJ
SOLUDIA 83 332,5UI/250ML SOL INJ

En bref

Amiodarone : 150 mg/3 ml - Héparine sodique : 2500 U/1 ml
Contenant : seringue
Incompatibles
Nature : turbidité
Durée, délai : 5 minutes
Température : pas d'information
Lumière : pas d'information

8 3. FICHE INCOMPATIBILITE

Amphotéricine B - Ringer lactate glucose

La dilution d'amphotéricine B à 100 mg/l dans une solution de Ringer lactate glucose est incompatible. Un précipité apparaît en 30 minutes. Au bout de 30 minutes, la concentration d'amphotéricine B n'est plus que de 43 à 53 % de la concentration initiale. L'étude a été réalisée dans un contenant en verre ou en polyoléfine (polyéthylène et polypropylène).
Réf. : Jurgerns R, Delucca P, Papadimitriou. Compatibility of Amphotericin B certain large-volume parenterals. Am J Hosp Pharm 1981 ; 38 : 677-8.

Amphotéricine B voie IV :
Solution :
FUNGIZONE 50MG PDR INJ
Suspensions :    
ABELCET 5MG/ML SUSP INJ
AMBISOME 50MG PDR INJ

En bref

Amphotéricine B : 100 mg/l
Vecteur : Ringer lactate glucose
Contenant : Verre ou polyoléfine
Incompatibles
Nature : précipité
Durée, délai : 30 minutes
Température : pas d'information
Lumière : pas d'information

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

NOUVELLES :
M Lopinavir (KALETRA®) et Méthadone (METHADONE CHL APHP SIROP)
L'association de la méthadone, d'une part, et de certaines antiprotéases (lopinavir, nelfinavir, ritonavir), se traduisant par une possible inefficacité de l'agoniste morphinique avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, demande de prendre certaines précautions d'emploi. Le mécanisme de cette interaction correspond à la diminution des concentrations plasmatiques de la méthadone en raison de l'augmentation de son métabolisme hépatique par l'antiprotéase. Il convient d'exercer une surveillance clinique régulière et, éventuellement, d'augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).
Réf. : Guibert A, Furlan V, Martino J, Taburet AM. In vitro effect of HIV protease inhibitors on methadone metabolism. Intersci Conf Antimicrob Ag Chemother 1977 ; 37: 12.- Etude Abott, ICAAC, 1997.- GTIAM nº40 (septembre 2000).

MAlizapride (PLITICAN®) et Levodopa (MODOPAR ® - SINEMET ®)
Il est contre-indiqué d'associer les agonistes dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, cabergoline, entacapone, lévodopa, lisuride, pergolide, piribédil, pramiprexole, quinagolide, ropinirole) et les neuroleptiques antiémétiques (alizapride, métoclopramide, métopimazine...). Le mécanisme de cette interaction correspond à l'antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et du neuroleptique. Utiliser un antiémétique non antidopaminergique dénué d'effets extrapyramidaux.
Réf.: Campbell JB. Long term treatment of Parkinson's disease with levodopa. Neurology 1970 ; 20 (december suppl) : 18.- Yaryura-Tobia JA. Action of levodopa in drug-induced extrapyramidalism. Dis Nerv Syst 1970 ; 1: 60.

Remarque :
L'effet antiparkinsonien de la lévodopa est diminué, l'accès de la dopamine à ses récepteurs étant bloqué par les neuroleptiques. L'effet antipsychotique des neuroleptiques est diminué, selon un mécanisme inconnu. De plus, il faut tenir compte du syndrome extra-pyramidal que peuvent engendrer les neuroleptiques. Chez les parkinsoniens traités par un antiparkinsonien dopaminergique et relevant d'un traitement par les neuroleptiques , il n'est pas logique de poursuivre la dopathérapie car celle-ci aggrave les troubles psychotiques et ne peut agir sur des récepteurs bloqués par les neuroleptiques.

CNHIM 2001 – Parution trimestrielle
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