L RHABDOMYOLYSE ET INHIBITEURS DE L'HMG-CoA REDUCTASE

La rhabdomyolyse est une conséquence potentiellement fatale d'une nécrose musculaire importante. C'est un syndrome clinique et biochimique qui résulte d'une destruction du muscle strié (lyse) et du relargage du contenu des myocytes dans la circulation générale. Il existe un très grand nombre de causes de rhabdomyolyses : traumatiques (ex. : exercice excessif, écrasement musculaire), infectieuses bactériennes (ex. : Staphylococcus) ou virales (ex. : grippe), médicamenteuses (ex. : hypolipémiants) ou toxiques (ex. : cocaïne). Dans d'autres cas il s'agit d'anomalies métaboliques héréditaires ou d'anomalies de structure des myocytes (1).
La rhabdomyolyse peut être asymptomatique et découverte de manière fortuite sur un bilan biologique. Les signes cliniques classiques sont les myalgies, une faiblesse musculaire, des crampes. La symptomatologie peut être beaucoup plus sévère voire fatale si la destruction musculaire est importante : douleurs intenses, déficit moteur et insuffisance rénale aiguë qui fait toute la gravité du tableau par atteinte tubulaire rénale due à la myoglobine. Biologiquement, on retrouve une élévation des taux sanguins des enzymes musculaires, notamment des créatine kinases (CK), mais également de la myoglobine (responsable de la myoglobinurie), et en cas d'insuffisance rénale, une élévation de la créatininémie, de la kaliémie et de l'acide urique. (1-2).
L'hyperkaliémie et l'hypocalcémie résultantes peuvent entraîner des troubles cardiaques tels que arrêt cardiaque ou arythmie (1). Il est à noter que les statines se sont révélées myotoxiques chez l'animal.
Le diagnostic d'une rhabdomyolyse se fait principalement sur le dosage des CK (valeur normale : 0 à 150 U/litre). Une élévation des CK est jugée significativement sévère si elle dépasse dix fois la valeur normale (1). Parmi les différentes causes médicamenteuses de rhabdomyolyse, seule l'implication des statines est développée ci-dessous.

Au cours de traitement par les statines, des cas d'atteintes musculaires caractérisées par des myalgies, des crampes musculaires, une faiblesse musculaires et une augmentation des CK, ont été observés. De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés avec les statines, aboutissant parfois à une insuffisance rénale aiguë avec anurie (2-3).

Le mécanisme par lequel les statines entraînent une rhabdomyolyse n'est pas précisément connu. Deux hypothèses ont été suggérées. La première inclut une altération de la perméabilité membranaire des myocytes résultant d'une diminution de la synthèse du cholestérol. La seconde théorie repose sur une diminution des concentrations mitochondriales d'ubiquinone (coenzyme Q). L'ubiquinone facilite le transport d'électrons et intervient dans la production d'énergie cellulaire (ATP). Une diminution des réserves d'ATP peut entraver le fonctionnement des myocytes et même une destruction cellulaire (1, 3).
Avec les statines, la concentration plasmatique d'ubiquinone est généralement réduite d'environ 30 % car cette enzyme est véhiculée par les LDL (3).

Toutes les statines peuvent induire des atteintes musculaires pouvant évoluer en rhabdomyolyse. Ces cas sont généralement rares (3).
En 1995, Un rapport du "Commitee on Safety of Medecines" britannique indique que l'ensemble des statines peut induire ces effets indésirables sans différence significative au niveau du risque (4).
Avec la cérivastatine, 29 cas de rhabdomyolyse dont 1 décès ont été notifiés en France (5). La Food and Drug Administration (FDA) rapporte 31 décès liés à des rhabdomyolyses sévères associées à la prise de cérivastatine, dont 12 liés à la prise concomitante de gemfibrozil. Ces observations ont conduit au retrait mondial de ce médicament par le laboratoire Bayer. Les cas de rhabdomyolyse rapportés en monothérapie, l'ont été le plus souvent chez des patients traités par de fortes doses (0,8 mg par jour) (6). La UK Medicines Control Agency (MCA) rapporte au 31 octobre 2000, 4 cas de rhabdomyolyse associés à la cérivastatine en Grande-Bretagne et 482 cas de part le monde. Environ 50 % des cas dans le monde et 1 des cas britanniques ont été associés à la prise concomitante de gemfibrozil (7).
Une myopathie survient chez 0,1 à 0,5 % des patients traités par statine en monothérapie, ce risque augmente d'un facteur dix en cas d'association à des médicaments métabolisés par les mêmes voies. L'incidence de rhabdomyolyse en monothérapie est de 0,04 à 0,2 % (1).
Un recueil post-marketing américain effectué entre octobre 1997 et décembre 2000 a rapporté 772 cas de rhabdomyolyses dus aux statines (8). Les résultats de ce recueil sont rassemblés dans les tableaux I et II. Il s'agit de cas relevés sans calcul de l'incidence.

Par ailleurs, selon une analyse rétrospective des rapports soumis à la FDA entre novembre 1997 et mars 2000, toutes les statines peuvent être associées à des cas de rhabdomyolyse, la cérivastatine ayant surtout été pénalisée pour des erreurs de prescription.

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par statine et présentant une myopathie congénitale (9). Les facteurs de risque prédisposant à une atteinte musculaire incluent l'âge élevé, le sexe féminin, une atteinte rénale ou hépatique, un diabète, un hypothyroïdisme, une altération de l'état général, un traumatisme, une ingestion excessive d'alcool et un exercice physique intense (10). Les autres circonstances favorisantes sont une association médicamenteuse et une prescription de la statine à forte dose.

Le risque d'atteinte musculaire est probablement un effet dose-dépendant et concentration-dépendante (1). Les atteintes musculaires induites par les statines sont souvent causées par des interactions médicamenteuses entre plusieurs médicaments induisant ce type d'atteinte ou modifiant les paramètres cinétiques des statines.
- La lovastatine (non commercialisée en France) et la simvastatine subissent un effet de premier passage hépatique important lié à l'isoforme CYP 3A4 du cytochrome P450. Leurs concentrations plasmatiques peuvent être considérablement augmentées par l'usage concomitant d'inhibiteurs du CYP 3A4 tels que l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la ciclosporine et les inhibiteurs de la protéase du VIH. Le jus de pamplemousse inhibe le CYP 3A4 intestinal et peut augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et de lovastatine.
- L'association d'un inhibiteur du CYP 3A4 à l'atorvastatine et à la cérivastatine, aussi métabolisées (au moins partiellement) par le CYP 3A4, provoque une moindre augmentation de leurs concentrations plasmatiques. Le gemfibrozil diminue également le métabolisme de la lovastatine, de la simvastatine et de la cérivastatine.
- La pravastatine est métabolisée par sulfonation et non par le système des cytochromes. Elle est la statine qui subit le moins d'interactions mais l'administration concomitante de gemfibrozil ou de ciclosporine peut augmenter ses concentrations plasmatiques et donc le risque d'atteinte musculaire.
- La fluvastatine est métabolisée principalement par le CYP 2C9 et peu d'interactions ont été rapportées (1, 3, 11-15).

Conduite à tenir : Il parait raisonnable d'assurer une surveillance clinique et biologique régulière des patients traités par les statines et d'éviter les associations avec les fibrates, la ciclosporine, l'érythromycine, la clarithromycine, l'itraconazole et le kétoconazole ainsi que l'acide nicotinique et les inhibiteurs des protéases et la delavirdine. Le traitement doit être arrêté si une toxicité musculaire est cliniquement suspectée ou si l'élévation de la CK est marquée.

Références bibliographiques :
1. Omar MA, Wilson JP, Cox TS. Rhabdomyolysis and HMG-CoA reductase inhibitors. Ann Pharmacother 2001 ; 35 : 1096-107.
2. Aursnes I. Drugs affecting lipid metabolism. In: Meyler's Side Effects of Drugs 13th Ed : M.N.G. DUKES, 1996, chap 44 : 1324-35.
3. Martindale -The complete drug reference- 32nd ed, The Pharmaceutical Press, London 1999 : 1278.
4. Commitee on Safety of Medecines / Medecines Control Agency. Rhabdomyolysis associated with lipid-lowering drugs. Current Problems 1995, 21 : 3.
5. Communiqué de l'AFSSaPS du 16 juillet 2001.
6. US Food and Drug Administration. Bayer voluntarily withdraws BAYCOL®. Media release 08 août 2001.
7. Medicines Control Agency. Contraindication of concomitant use of gemfibrozil and restriction of maximum dose. Media release 29 juin 2001.
8. Public Citizen. Petition To Require A Box Warning on All HMG-CoA Reductase inhibitors ("Statins") 20 août 2001 ; http://www.fda.gov/.
9. Franc S, Bruckert E, Giral P, Turpin G. Rhabdomyolysis in patients with preexisting myopathy, treated with antilipemic agents. Presse Med 1997 dec 6 ; 26 (38) : 1855-8.
10. Shek A, Ferrill MJ. Statin - fibrate combination therapy. Ann Pharmacother 2001 ; 35 (7-8) : 908-17.
11. Choice of lipid-regulating drugs. The Medical Letter 2001 vol 43 n° 1105 : 43-8.
12. Beaird SL. HMG-CoA reductase inhibitors : assessing differences in drug interactions and safety profiles. J Am Pharm Assoc 2000 ; 40 (5) : 637-44.
13. Boger RH. Drug interactions of the statins and consequences for drug selection. Int J Clin Pharmacol Ther 2001 Sep ; 39 (9) : 369-82.
14. Davidson MH. Does differing metabolism by cytochrome P450 have clinical importance ? Curr Atheroscler Rep 2000 ; 2 (1) : 14-9.
15. Gilad R, Lampl Y. Rhabdomyolysis induced by simvastatin and kétoconazole treatment. Clin Neuropharmacol 1999 ; 22 (5) : 295-7.

Atorvastatine, TAHOR® CPR 10-20-40 MG
Cérivastatine, CHOLSTAT® et STALTOR® CPR NSFP 0,1-0,3-0,4 MG
Fluvastatine, FRACTAL® et LESCOL® GELULE 20-40 MG, CPR LP 80 MG
Pravastatine, ELISOR® et VASTEN® CPR 20-40 MG
Simvastatine, LODALES® et ZOCOR® CPR 5-20 MG.

(IN)COMPATIBILITES

8  1.FICHE COMPATIBILITE

Tramadol - Chlorure de sodium - PVC

La dilution de tramadol à 0,5 et 4 g/l dans une solution de chlorure de sodium 0,9 %, dans un contenant en PVC, est visuellement * compatible pendant 14 jours à 4°C. Il n'est pas noté de perte significative de tramadol (dosage CLHP).
Réf. : Muller HJ, Berg J. Stabilitatsstudie zu tramadolhydrochloride im PVC-infusionbeutel. Krankenhauspharmazie 1997; 18 : 75-9.
* Toute dilution ou mélange décrit(e) comme visuellement ou physiquement compatible implique une confirmation par un dosage de la (ou des) substance(s) active(s) concernée(s).

Tramadol IV :
CONTRAMAL 100MG/2ML SOL INJ®
TOPALGIC 100MG/2ML SOL INJ®
ZAMUDOL 100MG/2ML SOL INJ®
Remarque CNHIM : Le laboratoire Aventis indique que la dilution de TOPALGIC® est possible aussi bien dans une solution chlorure de sodium 0,9 %, le glucose 5 %, de Ringer que de bicarbonate 4,2 ou 8,4 %.

En bref
Tramadol 0,5g/l - 4g/l
Vecteur : chlorure de sodium 0,9%
Contenant : PVC
Compatibles
Nature : observation visuelle
Durée, délai : 14 jours
Température : 4°C
Lumière : pas d'information

8  2.FICHE COMPATIBILITE

Atropine sulfate et morphine sulfate - Seringue

Le mélange des solutions de sulfate d'atropine (1 ml ou 1,5 ml d'une solution à 0,4 mg/ml) et de sulfate de morphine (1 ml d'une solution à 15 mg/ml) dans une même seringue, est physiquement * compatible 15 minutes au moins.
Réf. : Powers S. Incompatibilities of pre-op medications. Hosp Form Manag 1970 ; 5 : 5-22. .- Parker WA. Physical compatibilities of preanesthetic medications. Can J Hosp Pharm 1976 ; 29 : 91-2.
* Toute dilution ou mélange décrit(e) comme visuellement ou physiquement compatible implique une confirmation par un dosage de la (ou des) substance(s) active(s) concernée(s).

Atropine IV :
ATROPINE AGT 0,25MG/1ML SOL INJ AMP®
ATROPINE AGT 0,5MG/1ML SOL INJ AMP®
ATROPINE AGT 1MG/1ML SOL INJ AMP®
ATROPINE COOPER 0,25MG/ML SOL INJ®
ATROPINE COOPER 0,5MG/ML SOL INJ®
ATROPINE COOPER 1MG/ML SOL INJ®
ATROPINE LAV 0,25MG/1ML SOL INJ AMP®
ATROPINE LAV 0,5MG/1ML SOL INJ AMP®
ATROPINE LAV 1MG/1ML SOL INJ AMP®
ATROPINE RENAUD 0,25MG/ML SOL INJ®
ATROPINE RENAUD 0,5MG/ML SOL INJ®
ATROPINE RENAUD 1MG/ML SOL INJ®

Morphine IV :
MORPHINE SULF LAV 1MG/1ML SOL INJ®
MORPHINE SULF LAV 500MG/10ML SOL INJ®

Remarques CNHIM : - Le délai de compatibilité rapporté, 15 minutes, semble un peu court. - Les conditions de protection de la morphine vis-à-vis de la lumière ne sont pas précisées, mais il est vrai que le court délai de conservation du mélange avant injection doit permettre de penser qu'elle n'a pas d'influence.

En bref

Atropine sulfate : 0,4 mg/ml - Morphine sulfate : 15 mg/ml
Contenant : seringue
Compatibles
Nature : examen physique
Durée, délai : 15 minutes au moins
Température : pas d'information
Lumière : pas d'information

8 3. FICHE INCOMPATIBILITE

Le mélange des solutions de chlorhydrate de vancomycine diluée à 10 mg/ml dans une solution de glucose 5 % et d'oméprazole sodique à la concentration de 4 mg/ml, administrées à l'aide d'un système d'injection en Y (mélange : 1/1), est incompatible. Un précipité blanc se forme en 5 minutes.
Réf. : Leboucher G, Charpiat B. Incompatibilité physiciochimique entre l'oméprazole et la vancomycine. Pharm Hosp Fr 1997 ; 121 : 124.

Vancomycine IV :
VANCOCINE 1G PDR LYO INJ®
VANCOCINE 125MG PDR LYO INJ®
VANCOCINE 250MG PDR LYO INJ®
VANCOCINE 500MG PDR LYO INJ®
VANCOMYCINE DAKOTA 1G PDR LYO INJ®
VANCOMYCINE DAKOTA 125MG PDR LYO INJ®
VANCOMYCINE DAKOTA 250MG PDR LYO INJ®
VANCOMYCINE DAKOTA 500MG PDR LYO INJ®
VANCOMYCINE LEDERLE 500MG PDR INJ®
VANCOMYCINE LEO 500MG PDR LYO INJ NC®
VANCOMYCINE MERCK 1G PDR PR SOl INJ®
VANCOMYCINE MERCK 500MG PDR INJ®

Oméprazole IV :
MOPRAL 40MG PERF IV PDR LYO INJ FLACON®

En bref

Vancomycine : 10 mg/ml - Oméprazole : 4 mg/ml
Vecteur : Glucose 5%
Contenant : système en Y
Incompatibles
Nature : précipité
Durée, délai : 5 minutes
Température : pas d'information
Lumière : pas d'information

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

NOUVELLES :
M Carvédilol (KREDEX®) et cimétidine (CIMETIDINE®, STOMEDINE®, TAGAMET®)
Il est contre-indiqué d'associer le carvédilol et la cimétidine en cas de traitement de l'insuffisance cardiaque en raison de la majoration des effets indésirables du carvédilol qui en résulte. Le mécanisme de cette interaction correspond à l'inhibition du métabolisme du carvédilol par la cimétidine. L'augmentation des concentrations de carvédilol qui en résulte peut être préjudiciable en cas d'insuffisance cardiaque.
Remarque : la cimétidine est un inhibiteur non spécifique du CYP450 et il est probable que les voies métaboliques du carvédilol ne soient pas univoques (le 2D6 a un rôle prépondérant dans la métabolisation du carvédilol), ce qui explique la variation de 30 % de son AUC en cas d'association avec la cimétidine. Il convient d'utiliser un autre antisécrétoire gastrique.
Réf. : GTIAM 45. - Dossier KREDEX. - Data on file, database on carvedilol, SmithKline Beecham, quoted by Ruffolo RR, Boyle DA, Venuti RP, Lukas MA. Carvedilol (KREDEX) : a novel multiple action cardiovascular agent. - Drugs of Today 1991 27 : 465-92.

MDelavirdine (RESTRIPTOR®) et alcaloïdes de l'ergot de seigle (DIERGOSPRAY®, DIHYDROERGOTAMINE®, GYNERGENE®, GYNERGENE CAFEINE®, IKARAN®, SEGLOR®, TAMIK®)
Il est contre-indiqué d'associer la delavirdine et les dérivés de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), en raison du risque d'apparition d'ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités. Le mécanisme de cette interaction correspond à la diminution de l'élimination biliaire des alcaloïdes de l'ergot de seigle par l'antiviral.
Réf. : GTIAM 46. - Tran JQ. Clin Pharmacokinet 2001 40 : 207-26.

CNHIM 2001 – Parution trimestrielle
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