SOMMAIRE
EFFETS INDESIRABLES
Diabète insipide néphrogénique d'origine médicamenteuse
(IN)COMPATIBILITES PHYSICOCHIMIQUES
- Chlorhydrate de tropisétron - glucose 5% - chlorure de sodium 0,9%
- Amphotéricine B - sulfate de cefpirome - chlorure de sodium 0,45% et 0,9%, glucose 5% ou Ringer lactate glucose
- Dinitrate d’isosorbide - furosémide
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES : ACTUALITES
- Stiripentol et médicaments torsadogènes
- Méthadone et fluvoxamine

EFFETS INDESIRABLES

Le diabète insipide est un déficit en vasopressine, encore appelée hormone antidiurétique (ADH). Cette hormone est synthétisée dans l’hypothalamus et secrétée dans la circulation périphérique via la neurohypophyse. La sécrétion d’ADH est régulée par les variations de l’osmolalité plasmatique et de la volémie. Elle a une action antidiurétique (récepteurs V2 rénaux), vasopressive (récepteurs V1 vasculaires) et plaquettaire (récepteurs V2 plaquettaires). Son mode d’action consiste à insérer dans la membrane apicale du tube rénal, des canaux à eau (aquaporine de type 2) qui permettent la résorption d’eau par équilibre osmotique avec l’interstitium rénal hypertonique (1).
Le diabète insipide est une pathologie caractérisée par une polydypsie et une polyurie. On distingue selon l’étiologie le diabète insipide central, lié à une pathologie hypothalamo-hypophysaire et donc sensible à l’ADH, du diabète insipide néphrogénique. Celui-ci peut résulter d’une anomalie non spécifique du gradient osmotique (néphropathie interstitielle, quelle qu’en soit la cause) ou d’une anomalie spécifique de la réponse cellulaire à l’ADH, au niveau du récepteur V2 ou de l’effecteur (aquaporine).
La majorité des diabètes insipides néphrogéniques sont des pathologies congénitales liées à l’X, et secondaires à une mutation du récepteur V2 de l’ADH (2).
Des tableaux de diabète insipide néphrogénique ont été décrits avec certains médicaments : l’amphothéricine B, l’amrinone, le cidofovir, la déméclocycline, le foscarnet, le lithium*, l’ofloxacine, la primidone.
* effets indésirables mentionnés dans le RCP : polydypsie, polyurie, trouble de la concentration urinaire.

Amphotéricine B
L’amphotéricine B peut induire une forme de diabète insipide néphrogénique le plus souvent réversible à l’arrêt du traitement (3). Plusieurs cas ont été rapportés dans la littérature (4-7). Le mécanisme de ce diabète semble être lié à une toxicité tubulaire rénale de l’amphotéricine B.
Chez un patient ayant développé un diabète insipide après traitement par amphotéricine B, des concentrations élevées de prostaglandines E2 ont été observés (8). Elles ont été impliquées dans la pathogénèse de cet effet indésirable. L’indométacine a été utilisée comme traitement (effet antidiurétique) et les taux de PGE2 se sont normalisés (8).
Deux patients traités par amphotéricine B pour des mycoses profondes ont développé une polyurie et une polydypsie. Aucun des 2 patients ne pouvait concentrer son urine lors de test de privation hydrique ou d’apport exogène de vasopressine. Trois mois après l’arrêt du traitement par amphotéricine B, les tests de concentration urinaire sont revenus à la normale.
Un cas de diabète insipide néphrogénique a été rapporté chez un garçon de 12 ans, qui a présenté une polydypsie et une polyurie. Un traitement par hormone antidiurétique associé à un diurétique a permis de diminuer significativement la polyurie et d’améliorer les symptômes associés (9).

Amrinone
Des cas de diabète insipide néphrogénique ont été rapportés (10).

Cidofovir
Un cas de diabète insipide a été rapporté chez un patient traité par cidofovir (11).

Déméclocycline
Des cas de diabète insipide néphrogénique avec la déméclocycline ont été rapportés (10, 12). Ce médicament a été proposé pour le traitement de la sécrétion inappropriée d’ADH, grâce à son action antagoniste de l’action de l’ADH sur le tubule rénal (13).

Foscarnet
Quelques cas de diabète insipide néphrogénique ont été associés à un traitement par foscarnet (14-15). Un cas publié associe diabète insipide et acidose tubulaire rénale (16).

Lithium
Le lithium peut altérer les fonctions de concentration du rein (10). Ce phénomène est d’abord réversible mais peut devenir irréversible indiquant une altération structurale tubulaire. Selon les études, plus de 50% des patients traités présenteraient à un moment ou un autre du traitement des anomalies de l’osmolalité. On distingue plusieurs anomalies :
- en début de traitement, effet direct du lithium sur la soif (donc effet central) avec augmentation de la sensation de soif et polyurie,
- diabète insipide néphrogénique (effet aigu et réversible du lithium) lié à une diminution de l’effet cellulaire périphérique de l’ADH impliquant la voie de l’AMPc par une diminution de l’expression des aquaporines de type 2 nécessaires à la réabsorption de l’eau dans le canal collecteur. Un diabète insipide néphrogénique apparaît chez 5 à 20 % des patients traités par lithium au long cours (17). La polyurie associée disparaît en 3 semaines après arrêt du traitement mais peut également persister plus d’un an.
- lésions toxiques directes rénales irréversibles (néphropathie interstitielle).
- à l’arrêt du lithium, hypernatrémie persistante liée à un trouble de la soif, chez quelques patients.
Des concentrations élevées de prostaglandines E2 ont été retrouvées chez des patients présentant un diabète insipide induit par le lithium. Elles ont été impliquées dans la pathogénie du syndrome (8).
Un traitement par l’indométacine (50 mg toutes les 8 heures) permet d’améliorer les symptômes (17). L’indométacine inhibe la synthèse des PGE2 dans les cellules tubulaires rénales et augmente leur sensibilité à l’ADH.
Le cas d’une femme enceinte maniaco-dépressive traitée par lithium et ayant développé un poly-hydramnios au cours du troisième trimestre a été rapporté. Le lithium traversant le placenta, il pourrait entraîner une polyurie fœtale responsable d’un poly-hydramnios (18).

Ofloxacine
Le cas d’un diabète insipide induit par l’ofloxacine a été rapporté (19). Un homme de 25 ans a développé après 5 jours de traitement par ofloxacine une polyurie (> 20 litres/jour) associée à une soif intense (urine : 264 mOsmol/kg et excrétion urinaire de sodium : 286 mmol/jour). Après arrêt de l’ofloxacine, la polyurie et la polydypsie se sont normalisées en 36 heures. L’ofloxacine a été réintroduite (400 mg par jour) ; les symptômes de polyurie et de polydypsie sont réapparus.
Le mécanisme de cet effet indésirable n’est pas clair. L’ofloxacine est une fluoroquinolone, qui subit une défluoridation produisant du fluorure libre parmi d’autres métabolites. L’administration de fluorure ou son relargage par un agent anesthésique comme le méthoxyfluorane est connu pour causer une altération de la fonction rénale ressemblant à un diabète insipide néphrogénique (20-21).
Le patient traité par ofloxacine avait précédemment reçu de la gentamicine. La gentamicine associée à du fluorure est connue pour induire une néphrotoxicité.
Il a été établi que ces effets sont dus à une activation des protéines G servant d’intermédiaires entre les récepteurs des membranes et les systèmes effecteurs tels que les enzymes intra cellulaires et les canaux ioniques. Ces protéines sont notamment couplées aux récepteurs à la vasopressine (22-24).

Primidone
La primidone est partiellement métabolisée en phénobarbital, qui est responsable de ses principaux effets pharmacologiques et effets indésirables. La primidone peut néanmoins causer diverses réactions idiosyncrasiques, notamment un syndrome ressemblant au diabète insipide (10).

Références bibliographiques :
1. Le Manuel Merck, 3ème édition, 1999, MH Beers, R Berkow. 2. Nicolet-Barousse L, Shrashar T, Paillard M, Blanchard A. La vasopressine, une hormone aux multiples fonctions. Mt endocrinologie juillet-août 2001, vol 3 (4) : 332-9. 3. Barbour GL, Straub KD, O’Neal BL, Leatherman JW. Vasopressin-resistant nephrogenic diabetes insipidus. A result of amphotericin B therapy. Arch Intern Med 1979 ; 139 (1) : 86-8. 4. Bender PP, Dumas Am, Brinkhorst AP. Nephrogenous diabetes insipidus caused by amphotericin B. Ned Tijdschr Geneeskd 1989 ; 133 (12) : 621-2. 5. Mandel DR, Segal Am, Wysenbeek AJ, Calabrese LH. Two unusual strains of Candida arthritis. Am J Med Sci 1984 ; 288 (1) : 25-7. 6. Woredekal Y. Recurrent central diabetes insipidus secondary to cryptococcal meningitis. J Assoc Acad Minor Phys 1998 ; 9 (1) : 22-4. 7. Spath-Schwalbe E, Koschuth A, Dietzmann A, Schanz J, Possinger K. Successful use of liposomal amphotericin B in a case of amphotericin B-induced nephrogenic diabetes insipidus. Clin Infect Dis 1999 ; 28 (3) : 680-1. 8. Hohler T, Teuber G, Wanitschke R, Meyer zum Buschenfeld KH. Indometacin treatment in amphotericin B induced nephrogenic diabetes insipidus. Clin investing 1994; 72 (10) : 769-71. 9. Hopp L, Bernard J, Reeves G. Amphotericin B-induced partial nephrogenic diabetes insipidus in a child. Pediatr Nephrol 2001 ; 16 (7) : 594-7. 10. Meyler’s side effects of drugs. 14th edition, 2000, MNG Dukes, JJK Aronson. 11. Schliefer K, Rockstroh JK, Spengler U, Sauerbruch T. Nephrogenic diabetes insipidus in a patient taking cidofovir. Lancet 1997 ; 350 (9075) : 413-4. 12. Maxon HR, Rutsky EA. Vasopressin-resistant diabetes insipidus associated with short-term demethylchlortetracycline therapy. Milit med 1973 ; 138 : 500. 13. Cherril DA, Stote RM, Birge JR, Singer I. Demeclocycline treatment in the syndrome of inappropiate antidiuretic hormone secretion. Ann Intern Med 1975 ; 83 : 654. 14. Farese RV JR, Schambelan M, Hollander H, Stringari S, Jacobson MA. Nephrogenic diabetes insipidus associated with foscarnet treatment of cytomegalovirus retinitis. Ann Intern Med 1990 ; 112 (12) : 955-6. 15. Conn J, Colman P, Brown G, Street A, Bate K. Nephrogenic diabetes insipidus associated with foscarnet a case report. J Antimicrob chemother 1996 ; 37 (6) : 1179-81. 16. Navarro JF, Quereda C, Gallego N, Antela A, Mora C, Ortuno J. Nephrogenic diabetes insipidus and renal tubular asidosis secondary to foscarnet therapy. Am J Kidney Dis 1996 ; 27 (3) : 431-4. 17. Martinez EJ, Sinnott JT 4th, Rodriguez-Paz G, Oehler RL. Lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus treated with indomethacin. South Med J 1993 ; 86 (8) : 971-3. 18. Ang MS, Thorp VA, Parisi VM, Maternal lithium therapy and polyhydramnios. Obstet gynecol, 1990 ; 73 : 517-9. 19. Bharani A, Kumar H. Drug points : diabetes insipidus induced by ofloxacin. BMJ 2001 ; 323 (7312) : 547. 20. Rush GF, Willis LR. Renal tubular effects of sodium fluoride. J Pharmacol Exp Ther 1982 ; 223 (2) : 275-9. 21. Bosch T. Nephrotoxicity and fluoride from the viewpoint of the nephrologist. Anaesthesist 1996 ; 45 (suppl 1) : S41-5. 22. Schoneberg T, Kostenis E, Liu J, Gudermann T, Wess J. Molecular aspects of vasopressin receptor function. Adv Exp Med Biol 1998 ; 448 : 347-58. 23. Lynch CJ, Blackmore PF, Johnson EH, Wange Rl, Krone PK, Exton JH. Guanine nucleotide binding regulatory proteins and adenylate cyclase in livers of streptozotocin- and BB/Wor-diabetic rats. Immunodetection of Gs and Gi with antisera prepared against synthetic peptides. J Clin Invest 1989 ; 83 (6) : 2050-62. 24. Hattori Y, Matsuda N, Sato A, Watanuki S, Tomioka H, Kawasaki H, Kanno M. Predominant contribution of the G protein-mediated mechanism to NaF-induced vascualr contractions in diabetic rats : association with an increased level of G(qalpha) expression. Pharmacol Exp Ther 2000 ; 292 (2) : 761-8.

(IN)COMPATIBILITES PHYSICOCHIMIQUES

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES : ACTUALITES

NOUVELLES :

- Stiripentol et certains médicaments torsadogènes
Il est contre-indiqué d'associer le stiripentol (DIACOMIT®, disponible avec ATU) et certains médicaments torsadogènes : cisapride (PREPULSID®), halofantrine (HALFAN®), pimozide (ORAP®), quinidine (quinidine arabogalactane sulfate, quinidine bisulfate, quinidine chlorhydrate, quinidine gluconate, quinidine polygalacturonate), bépridil (CORDIUM®, UNICORDIUM®), médicaments à marge thérapeutique étroite, en raison du risque majoré de troubles du rythme cardiaque, notamment d'apparition de torsades de pointes.
Le mécanisme de cette interaction correspond à l'inhibition du métabolisme hépatique du torsadogène (substrat du CYP3A4) par le stiripentol (inhibiteur du CYP3A4).
Tous les substrats du CYP3A4 présentant une marge thérapeutique étroite sont donc contre-indiqués avec le stiripentol.
Réf. : GTIAM n°50 (3 décembre 2001).

- Méthadone et fluvoxamine
L'association de la méthadone (METHADONE CHLORHYDRATE AP-HP^®) et de la fluvoxamine (FLOXYFRAL®), se traduisant par une augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec signes toxiques, demande de prendre certaines précautions d'emploi.
Le mécanisme de cette interaction correspondrait à la diminution du métabolisme hépatique de la méthadone (dont les deux énantiomères sont des substrats du CYP1A2) par la fluvoxamine (inhibiteur puissant du CYP1A2).
Parmi les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, seule la fluvoxamine présente cette interaction avec la méthadone.
Il convient :
- d'une part de renforcer la surveillance clinique,
- d'autre part de contrôler les concentrations plasmatiques de méthadone, et en cas d'apparition de signes de toxicité d'en adapter la posologie, pendant et après le traitement par la fluvoxamine.
Réf. : GTIAM n°50 (3 décembre 2001).