SOMMAIRE
EFFETS INDESIRABLES
Troubles du goût d'origine médicamenteuse
(IN)COMPATIBILITES PHYSICOCHIMIQUES
- Clonazépam - chlorure de sodium 0,9% - PVC
- Céfuroxime sodique - clarithromycine - glucose 5%
- Citrate de fentanyl - chlorhydrate de midazolam
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES : ACTUALITES
- Anticoagulants oraux et éconazole
- Simvastatine et amiodarone

EFFETS INDESIRABLES

Le goût peut être modifié par des médicaments appartenant à des classes pharmacologiques différentes. L’altération de cette fonction sensorielle peut avoir deux conséquences : quantitative, diminution de l’acuité gustative (hypo ou agueusie) et qualitative, distorsion du goût (dysgueusie). Cette dysgueusie survient au cours des repas et donne à la nourriture un goût inattendu et souvent désagréable ; elle peut être plus ou moins permanente en dehors des repas (fantogueusie) (1). Les changements peuvent altérer l’appétit, la prise de nourriture, modifier la qualité de vie et nécessiter l’arrêt du médicament. Chez le sujet âgé, l’élévation du seuil gustatif peut partiellement contribuer à l’anorexie, fréquente dans cette catégorie d’âge.
Les cellules réceptrices gustatives sont contenues dans les papilles. Elles se trouvent essentiellement au niveau de la face dorsale de la langue, mais aussi du voile du palais, de la face linguale de l’épiglotte, du pharynx, du larynx et du tiers supérieur de l’œsophage. L’innervation est assurée par les nerfs facial, glossopharyngien et vague (2).
Le mécanisme de transformation du signal gustatif en influx nerveux au niveau de la cellule gustative fait intervenir des canaux sodiques, des canaux potassiques, des canaux calciques voltage dépendants, et des récepteurs liés à des protéines G (2).

Différents mécanismes (3-5) ont été suggérés pour expliquer ces troubles, parmi lesquels :
- une altération des flux d’ions des canaux précités,
- une altération de la fonction des protéines G,
- une chélation ou une déplétion en zinc,
- une perturbation du catabolisme de la bradykinine dont l’augmentation altère le système second-messager de la cellule gustative notamment.

Différents médicaments peuvent être responsables de troubles du goût parmi lesquels :

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) :
Parmi les médicaments antihypertenseurs, c’est avec les IEC que des troubles du goût ont été le plus souvent rapportés.
- Avec le captopril (2), des agueusies, dysgueusies ont été rapportées. Il existe un effet dose puisque les effets indésirables sont rapportés chez 1 à 3 % des patients traités à une posologie inférieure à 150 mg par jour, pour s’élever à 6 voire 10 % des patients traités par une posologie supérieure à 150 mg par jour.
L’existence d’une insuffisance rénale pourrait constituer un facteur favorisant ; par ailleurs, une prédominance féminine a été constatée dans certaines études.
Le trouble gustatif apparaît classiquement au cours du premier mois de traitement, mais peut également survenir au-delà du troisième, voire du sixième mois. Il peut être transitoire et céder malgré la poursuite du traitement au cours des 5 semaines suivantes, même si la posologie est augmentée, ou bien persister tant que le médicament est administré.
Les symptômes cèdent en général en 10 à 14 jours après arrêt du traitement. Cependant, certains auteurs ont rapporté une persistance de l’effet plus de 6 mois après l’arrêt du traitement.
- Avec d’autres IEC, des troubles du goût ont également été rapportés mais avec une incidence inférieure à celle du captopril : énalapril*, 0,2 à 0,5 %, quinapril 0,6 %, fosinopril* 0,6 à 0,7 %, ramipril* inférieur à 0,1 % (2), lisinopril*.
Comme d’autres peptidases, l’enzyme de conversion de l’angiotensine est une métallo-protéase, enzyme zinc-dépendante. Les IEC agissent en complexant le site zinc actif. Les troubles du goût sous IEC pourraient être expliqués, soit par la chélation de zinc nécessaire à la synthèse de protéine, soit par la chélation de zinc au niveau de récepteurs actifs du goût, également zinc-dépendants (6). L’hypothèse d’une chélation du zinc a été largement discutée, mais pour certains patients, une supplémentation en zinc s’est révélée inefficace. D’autres hypothèses ont alors été proposées : carence en sélénium, lésions buccales infra-cliniques, perturbation du système second-messager de la cellule gustative par augmentation de concentration de bradykinine.

Inhibiteurs calciques et autres médicaments en cardiologie
- Une dysgueusie, de délai d’apparition variable, et d’évolution favorable en 24 à 48 heures à l’arrêt du traitement, a été rapportée chez deux patientes traitées par nifédipine. Une supplémentation en zinc et vitamines s’est avérée inefficace chez l’une d’entre elles.
Par ailleurs, un cas d’agueusie a été rapporté après l’introduction de diltiazem chez un patient, alors que la nifédipine précédemment utilisée n’avait pas provoqué de trouble gustatif (2).
Cet effet pourrait résulter d’un blocage des canaux calciques impliqués dans le fonctionnement de la cellule gustative.
D’autres inhibiteurs calciques tels que l’amlodipine* ou les bêtabloquants sont également cités, mais leur rôle est difficile à évaluer en raison d’une association fréquente à des médicaments classiquement pourvoyeurs de troubles gustatifs tels que les IEC.
- Parmi les autres médicaments du système cardiovasculaire, les antiarythmiques telle que l’amiodarone*, les anticoagulants anti-vitamines K, les héparines et la molsidomine, seraient également à l’origine de troubles du goût.
Des cas ont aussi été publiés avec les sartans notamment le losartan (7).

D-pénicillamine**
Des agueusies partielles ou totales, des hypogueusies et des dysgueusies métalliques ont été rapportées.
Elles apparaissent en général au cours des 6 premières semaines de traitement. L’évolution est généralement favorable en 2 à 6 mois, que le traitement soit arrêté ou non. En fonction de la dose utilisée, les dysgueusies apparaissent chez 10 à 25 % des patients et chez plus de 50 % des patients lorsque la dose journalière dépasse 900 mg (2, 8).
La dysgueusie semble liée à une déficience en cuivre ou en zinc, mais la relation entre le trouble du goût et l’excrétion urinaire de cuivre n’a pas été démontrée. Les concentrations plasmatiques de cuivre correspondent aux valeurs limites normales et la supplémentation en cuivre ne s’est pas avérée efficace. Dans une autre étude, une supplémentation en zinc chez les patients ayant de faibles concentrations plasmatiques en zinc a permis de recouvrer le goût.
Les dysgueusies n’ont pas été observées dans plusieurs études utilisant la D-pénicillamine chez les enfants.

Antithyroïdiens de synthèse
Les troubles du goût (dysgueusie, agueusie) constituent un effet indésirable rare mais bien établi de plusieurs antithyroïdiens de synthèse (9-10) dont le carbimazole** et le propylthiouracile. Le trouble gustatif survient dans un délai moyen de 5 semaines. Des sensations de brûlures buccales peuvent s’y associer. L’évolution est généralement favorable à l’arrêt du traitement, dans un délai variable de 10 jours à 10 semaines.
Le rôle du groupement SH (thiol) présent dans tous les antithyroïdiens de synthèse a été évoqué à l’origine de cet effet. Ses capacités de liaison au zinc pourraient provoquer, par le biais d’une réduction des taux de zinc salivaire, une diminution de la synthèse de la gustine, protéine du goût zinco-dépendante (2). Par ailleurs, des troubles du goût ont été observés chez des patients avec hypothyroïdie primaire sans aucun traitement (11).

Autres médicaments
D’autres médicaments peuvent être cités :
- la zopiclone*, à l’origine d’un goût amer à distance de la prise orale,
- certains antidépresseurs : fluoxétine, lithium,
- les antimigraineux : élétriptan*,
- certains anti-infectieux à l’origine de dysgueusies : métronidazole, clarithromycine, foscarnet, zalcitabine*, indinavir*, ritonavir*, voriconazole*, kétoconazole, fluoroquinolones (8).

* effet indésirable "dysgueusie" présent dans le RCP
** effet indésirable "agueusie" présent dans le RCP
Pas d’* : pas d’information dans le RCP

Références bibliographiques :

1. Le Manuel Merck, 3ème édition, 1999, MH Beers, R Berkow. 2. Ratrema M, Guy C, Nelva A, Benedetti C, Beyens MN, Grasset L, Ollagnier M. Troubles du goût d’origine médicamenteuse : analyse de la banque nationale de pharmacovigilance et revue de la littérature. Thérapie 2001 ; 56 : 41-50. 3. Henkin RI. Drug-induced taste and smell disorders. Incidence, mechanisms and management related primarily to treatment of sensory receptor dysfunction. Drug Saf 1994 ; 11 (5) : 318-77. 4. Ackerman BH, Kasbekar N. Disturbances of taste and smell induced by drugs. Pharmacotherapy 1997 ; 17 (3) : 482-96. 5. Henkin RI, Schecter PJ, Friedewald WT, Demets DL, Raff M. A double blind study of the effect of zinc sulfate on taste and smell dysfunction. Am J Med Sci 1976 ; 272 (3) : 285-99. 6. Abu-Hamdan DK, Desai H, Sondheimer J, Felicetta J, Mahajan J, McDonald F. Taste acuity and zinc metabolism in captopril-treated hypertensive male patients. Am J Hypertens 1988 ; 1 (3) : 303S-308S. 7. Heeringa M, Puijenbroek EP. Reversible dysgueusia attributed to losartan. Ann Intern Med 1998 ; 129 (1) : 72. 8. Meyler’s side effects of drugs. 14th edition, 2000, MNG Dukes, JK Aronson. 9. Emy P et coll. Agueusie due aux antithyroïdiens de synthèse : étude de la physiopathologie et traitement par le sulfate de zinc. Une observation. Rev Fr Endocrinol Clin 1988 ; 26 : 251-255. 10. Tauveron I et Thieblot P. Régression d’une dysgueusie au propylthiouracile avec traitement par le zinc. Thérapie 1991 ; 46 : 410. 11. McConnell RJ, Menendez CE, Smith FR, Henkin RI, Rivlin RS. Defects of taste and smell in patients with hypothyroidism. Am J Med 1975 ; 59 (3) : 354-64.
 

(IN)COMPATIBILITES PHYSICOCHIMIQUES

FICHE INCOMPATIBILITE : clonazépam - chlorure de sodium 0,9% - PVC

La dilution d'une solution de clonazépam à 6mg/l dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%, dans un contenant en PVC est incompatible.
Il est noté une diminution de la quantité de substance active de 14% au bout de 7 heures, de 17 à 20% au bout de 24 heures et de 31 à 33% au bout 6 jours, le mélange étant conservé à température ambiante et à l'abri de la lumière.
Réf. : Nation RL, Hackett LP, Ducci LJ. Uptake of clonazepam by plastic intravenous infusion bags and administration sets. Am J Hosp Pharm 1983 ; 40 : 1692-3.

Clonazépam IV :
RIVOTRIL®1MG/1ML SOL INJ

En bref

Clonazépam : 6mg/l

Vecteur : chlorure de sodium 0,9%

Matériau : PVC

INCOMPATIBLE

Nature : décomposition

Durée, délai : 7 heures, 24 heures et 6 jours

Température : ambiante

A l’abri de la lumière
 

FICHE INCOMPATIBILITE : céfuroxime sodique - clarithromycine - glucose 5%

Le mélange des solutions de céfuroxime sodique et de clarithromycine, diluées respectivement à 60mg/ml et 4mg/ml dans une solution de glucose 5% et administrées à l'aide d'un système en Y (mélange 1/1) est incompatible.
Il apparaît un précipité blanc respectivement en 3 heures à 30°C et en 24 heures à 17°C.
Réf. : Taylor A. Review of clarithromycin mixtures. Pharm Pract 1997 ; 7 : 473-7.

Céfuroxime sodique IV :
CEFUROXIME MERAM® 750MG - 1500MG PDR INJ
CEFUROXIME PANPHARMA® 250MG - 750MG - 1500MG PDR INJ
ZINNAT® 250MG - 750MG - 1500MG PDR INJ

Clarithromycine IV :
ZECLAR® 0,5G PDR PR SOL PERF

En bref

Céfuroxime sodique : 60mg/l

Clarithromycine : 4mg/ml

Vecteur : glucose 5%

Contenant : système en Y

INCOMPATIBLE

Nature : précipité blanc

Durée, délai et température : en 3 heures à 30°C et en 24 heures à 17°C

Lumière : pas d’information

FICHE COMPATIBILITE : citrate de fentanyl - chlorhydrate de midazolam

Le mélange des solutions de citrate de fentanyl (0,05mg/ml) et de chlorhydrate de midazolam (5mg/ml), dans une même seringue, est physiquement compatible*, 24 heures à 23°C (pas de trouble ou de particules visibles).
Réf. : Trissel LA, Martinez JF. Sufentanil data on file. Pharmaceutical Analysis Laboratory. University of Texas. MD Anderson Cancer Center, Houston Texas, February 1995.

Sufentanyl citrate IV :
SUFENTA® 0,01MG/2ML - 0,05MG/1ML - 0,05MG/10ML - 0,25MG/5ML SOL INJ

Midazolam chlorhydrate IV :
HYPNOVEL® 5MG/5ML - 50MG/10ML SOL INJ
MIDAZOLAM MERCK® 50MG/5ML - 50MG/10ML SOL INJ
VERSED® 2MG/2ML SOL INJ

* toute dilution ou mélange décrit(e) comme visuellement ou physiquement compatible implique une confirmation par un dosage de la ou des substance(s) active(s) concernée(s).

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES : ACTUALITES

NOUVELLES :

- Anticoagulants oraux et éconazole
L'association des antivitamines K (AVK) et des imidazolés, y compris l’éconazole par voie locale, se traduisant par l'augmentation de l'effet anticoagulant, demande de prendre certaines précautions d'emploi.
Le mécanisme de cette interaction correspond à la diminution du catabolisme hépatique des AVK par les imidazolés. Il en résulte une augmentation des concentrations plasmatiques de l'anticoagulant oral. Le taux de prothrombine doit être mesuré plus fréquemment et l'INR surveillé pendant le traitement par les imidazolés et 8 jours après son arrêt, afin d'adapter si nécessaire, la posologie de l'AVK.
Réf. : O'Reilly RA. The stereoselective interaction of warfarin and metronidazole in man. N Engl J Med 1976 ; 295 : 354.
Documentation laboratoire Janssen-Cilag.
GTIAM : n°53 (27/05/2002)

Anticoagulants oraux :
APEGMONE®, COUMADINE®, MINISINTROM®, PINDIONE®, PREVISCAN®, SINTROM®
Econazole :
DERMAZOL®, ECONAZOLE BAYER®, ECONAZOLE EG®, ECONAZOLE G GAM®, ECONAZOLE GNR®, ECONAZOLE RATIOPHARM®, ECONAZOLE RPG®, GYNO PEVARYL®, MYCOAPAISYL®, PEVARYL®, PEVISONE®.

- Simvastatine et amiodarone
L'association de l'amiodarone et de la simvastatine (inhibiteur de l'HMG-CoA réductase), se traduisant par un risque majoré d'effets indésirables (doses-dépendants) à type de rhabdomyolyse, demande de prendre certaines précautions d’emploi.
Le mécanisme de cette interaction correspond à la diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholéstérolémiant. En effet, les statines sont principalement métabolisées par le cytochrome 3A4 dont l'amiodarone est un inhibiteur puissant.
Il convient de ne pas dépasser la posologie de 20 mg/jour de simvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint à cette posologie, il faut utiliser une statine non concernée par ce type d'interaction.
Réf. : GTIAM n°53 (27/05/2002)

Simvastatine :
LODALES®, ZOCOR®
Amiodarone :
AMIODARONE ARROW®, AMIODARONE BAYER®, AMIODARONE BIOGARAN®, AMIODARONE EG®, AMIODARONE GNR®, AMIODARONE MERCK®, AMIODARONE MSD®, AMIODARONE QUALIMED®, AMIODARONE RATIOPHARM®, AMIODARONE RPG®, CORBIONAX®, CORDARONE®.

CNHIM 2002 - Parution trimestrielle
Directeur de publication : J.F. Latour
Rédactrice en chef : M.C. Husson
Comité de rédaction : A. Escousse, C. Fréville, I. Fusier, I. Grenet, D. Hillaire-Buys, A. Lillo-Le-Louet, B. Miquel, M. Ollagnier, MS Pujol, D Taieb, C. Tollier
Remerciements : M. Ratréma
Réalisation : N. Guillon
Pour tout renseignement, s'adresser au CNHIM :
CNHIM - Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc BP 11 - 94 272  Kremlin Bicêtre cedex
T. : +33 (0)1 56 20 25 50 - F. : +33 (0)1 46 72 94 56
Imprimé par b.combrun communication - 14, rue Christine de Pisan - 75 017  Paris