SOMMAIRE
EFFETS INDESIRABLES
L’infovigilance : contribution du CNHIM à la prévention des erreurs médicamenteuses p.1
(IN)COMPATIBILITES PHYSICOCHIMIQUES
- Exemples de substances actives dont la dilution dans le chlorure de sodium 0,9% est incompatible
- Cisplatine - Thiotépa - Glucose 5%
- Epoétine alfa - Chlorure de sodium 0,9 % p.3
- Ceftriaxone - Aciclovir - Glucose 5%
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES NOUVELLES
- IMAO-A et IMAO-B p.4
- Tramadol et venlafaxine

 EFFETS INDESIRABLES

L’infovigilance : contribution du CNHIM à la prévention des erreurs médicamenteuses

L’infovigilance est un nouveau concept, et une nouvelle activité, du CNHIM.
Elle consiste à prévenir les erreurs dans l’information sur le médicament.

Le contexte
Dans leur activité quotidienne (objectif : Thériaque et Dossier du CNHIM, notamment), les pharmaciens du CNHIM rencontrent des difficultés de recherche et d’analyse des informations sur les médicaments.
Ces difficultés génèrent elles-même des difficultés dans l’interprétation et donc l’utilisation des informations. L’exploitation de ces données sur le médicament imprécises, voire erronées, peut conduire le professionnel de santé à une erreur dans l’utilisation du médicament.
Certaines difficultés sont bien connues (absence de source officielle d’information régulièrement actualisée sur l’état de commercialisation des médicaments, sur les changements de statuts, de composition, par ex.). D’autres sont mieux appréhendées par les spécialistes de l’information. En ce qui concerne les sources officielles (AFSSAPS, Ministère), elles sont de deux ordres :
- difficultés directement liées au contenu des Résumés des Caractéristiques des Produits (RCP) français ou européens,
- difficultés liées à l’existence de discordances entre les différentes sources d’informations disponibles.
Ces difficultés rencontrées dans l’utilisation d’informations officielles ne peuvent qu’entraîner des confusions, voire des erreurs dans les décisions des professionnels de santé, ce qui n’est pas au bénéfice des patients.

Afin d’améliorer la qualité de l’information et de participer ainsi à la prévention de la iatrogénie médicamenteuse, le CNHIM a mis en place une activité d’infovigilance.
Prévenir les erreurs dans l’information (infovigilance), c’est prévenir l’erreur médicamenteuse (medication error des anglosaxons) définie par l’American society of health-systems pharmacist (1-2) et reprise par le Réseau Epidémiologique de l’Erreur Médicamenteuse (REEM) de l’Association Assurance-Qualité Thérapeutique & Evaluation (AAQTE) (3) : “tout évènement iatrogénique médicamenteux évitable, potentiel ou avéré, résultant d’un dysfonctionnement non intentionel dans l’organisation de la prise en charge thérapeutique du patient. De tels événements peuvent s’avérer secondaires à la prescription ; la communication des ordonnances ; l’étiquetage des médicaments, leur emballage et leur dénomination ; leur préparation, leur délivrance et leur dispensation ; leur administration par un professionnel de santé ; l’information et l’éducation du patient ; le suivi thérapeutique ainsi que les modalités d’utilisation”.
Nécessaire à tous les stades du circuit du médicament, de la décision thérapeutique à l’administration, en passant par la dispensation, l’information sur le médicament conditionne la qualité et la sécurité de la prise en charge thérapeutique du patient. Une information imprécise, erronée ou manquante – quel que soit son support, papier, base de données, logiciels d’aide à la prescription et/ou à la dispensation - favorise la survenue d’une erreur médicamenteuse en générant une défaillance dans le circuit du médicament.
Une erreur ou une imprécision dans la rédaction du RCP d’un médicament est évitable. La vérification de sa qualité en amont de la chaîne d’information est d’autant plus nécessaire que les professionnels de santé utilisant cette information ne sont pas en mesure d’identifier de telles erreurs. Pour éviter la survenue d’événements iatrogènes médicamenteux qui en découlerait, c’est donc bien à son producteur qu’il incombe d’assurer la qualité de l’information, de prévenir et de corriger d’éventuelles erreurs dans le cadre de l’infovigilance.

L'infovigilance au quotidien
L’activité d’infovigilance au CNHIM s’organise concrètement de deux façons :
- analyse de l’information contenue dans les RCP,
- comparaison entre les deux sources d’information officielles concernant les interactions médicamenteuses.

1. Analyse de l’information contenue dans les RCP

Au cours de l’année 2001, le CNHIM a débuté un recueil des anomalies retrouvées dans les RCP lors de leur intégration dans la base de données Thériaque. Puis en novembre 2001, le CNHIM a engagé une collaboration effective avec l’AFSSAPS pour le signalement des erreurs ou incohérences contenues dans les RCP. Le recueil des anomalies rencontrées est envoyé mensuellement à l’AFSSAPS.
Cette activité quotidienne d’infovigilance a permis d’identifier 84 anomalies pendant la période de mise en place jusqu’en novembre 2001 puis 85 entre novembre 2001 et le 31 décembre 2002.
Ces dernières anomalies ont été classées en 4 catégories :
- inexactitude / confusion : 27
- discordance entre différents chapitres d’un RCP : 24
- inhomogénéité entre les RCP de spécialités équivalentes : 24
- inhomogénéité dans le temps entre les RCP d’une même spécialité : 10.
Pour chaque anomalie, a été mentionné l’impact clinique potentiel pour la prise en charge du patient et la rubrique concernée du RCP (tableau I).

Tableau I : Impact potentiel pour le patient des anomalies en fonction des rubriques du RCP

En intégrant les informations dans Thériaque, le CNHIM a corrigé 68 anomalies qui étaient soit des erreurs grossières, soit des inhomogénéités entre rubriques de RCP ou entre spécialités équivalentes.
17 n’ont pas pu être corrigées par ignorance de la solution licite.
Un suivi dans le temps des RCP a permis de noter le taux de corrections apportées par l’AFSSAPS ou le laboratoire (Tableau II).

Tableau II : Taux de corrections des RCP après signalement des 85 anomalies à l’AFSSAPS (au 15/02/2003).

Le délai de corrections par l’AFSSAPS est relativement long.
Si l’on peut comprendre ce problème de délai à propos notamment des effets indésirables ou des interactions médicamenteuses après commercialisation (4) - une ou plusieurs années sont parfois nécessaires pour homogénéiser l’information au sein d’une même classe pharmaco-thérapeutique, - il est par contre très difficile de l’admettre en ce qui concerne des erreurs, inexactitudes, confusions, inhomogénéités dans un même RCP.

2. Comparaison entre les deux sources d’information officielles concernant les interactions médicamenteuses

L’infovigilance consiste en une veille différentielle entre les interactions cliniquement significative traitées par le GTIAM (Groupe de Travail sur les Interaction Médicamenteuses de l’AFSSAPS) et les interactions mentionnées dans les RCP.
En réduisant les discordances entre ces deux sources officielles françaises, elle contribue notamment à la sécurisation des algorithmes informatiques présents dans les logiciels d’aide à la prescription et à la dispensation.
Cette homogénéisation est indispensable pour garantir la mise à disposition de données sur le médicament fiables, précises, compréhensibles, et offrir aux professionnels de santé des outils pertinents d’aide à la décision (5-7).

Pendant 4 mois, 166 nouveaux médicaments (nouvelles DCI et génériques) ont été renseignés dans Thériaque. Pour chacun d’entre eux, nous avons comparé les données RCP et les données GTIAM.
28 médicaments (16,9 %) présentaient des discordances. Une analyse détaillée de ces discordances est en cours.

La fréquence des anomalies détectées et les risques cliniques potentiels qu’elles induisent dans plus de la moitié des cas incite le CNHIM à poursuivre son activité d’infovigilance. Cette mission d’expertise du CNHIM concourt à la qualité de l’information sur le médicament en France et par conséquent à améliorer la prise en charge thérapeutique des patients.

Références :
1. Schmitt E. Le risque médicamenteux nosocomial : circuit hospitalier du médicament et qualité des soins. Paris : Masson 1999 : 287.
2. Anonyme. Suggested definitions and relationships among medication misadventures, medication errors, adverse drug events, and adverse drug reactions. Am J H-Sys Pharm 1998 ; 55 : 165-6.
3. AAQTE. Faits et actes. Pharm Hosp 2002 ; 37 : 70-71.
4. Karen E, Paul D, Steffie J. Timing of new black box warning and withdrawals for prescription medications. JAMA 2002 ; 2215-20.
5. Weidman Ra. Pharmacist recognition of potential drug interactions. Am J Health Syst Pharm 1999 ; 56 : 1524-1529.
6. Grain F, Brudieu E, Guimier C, Calop J. Analyse des erreurs de prescription et de l’activité de pharmacie clinique dans une unité de soins informatisée. J Pharm Clin 1999 18 (1) : 56-7.
7. Madic A. Informatisation du circuit du médicament à l’hôpital : de l’intention à la réalisation. Expérience du centre hospitalier Charcot de Caudan (Morbihan). Thèse d’état de docteur en pharmacie, Angers 2001 : 183.

(IN)COMPATIBILITES PHYSICOCHIMIQUES

FICHE INCOMAPTIBILITE : Exemple de substances actives dont la dilution dans le chlorure de sodium 0,9% est incompatible

Elliptinium acétate, Brohexine chlorhydrate, Céfazoline sodique, Chlodiazépoxide, Erythromycine lactobionate, Etamsylate
Nature de l’incompatibilité : non renseignée

Carboplatine
Nature de l’incompatibilité : dégradation

Diazépam, Rétinol base
Nature de l’incompatibilité : interaction avec le contenant (PVC)

Méthylprednisolone succinate sodique
Nature de l’incompatibilité : trouble visuel

Péfloxacine mésilate dihydraté, Phénytoïne sodique
Nature de l’incompatibilité : précipité

Zorubicine chlorhydrate
Nature de l’incompatibilité : inactivation

Réf. : L.A. Trissel - Handbook on injectable drugs - 11th Ed.

FICHE INCOMPATIBILITE Cisplatine - Thiotépa - Glucose 5%

Le mélange des solutions de cisplatine à la concentration de 1mg/ml et de thiotépa diluée à 1mg/ml dans une solution de glucose 5%, administrées à l'aide d'un système d'injection en Y (mélange : 1/1), est incompatible. Un trouble nuageux blanc apparaît en 4 heures, à 23°C.

Réf. : Trissel LA, Martinez JF. Compatibility of thiotepa (lyophilized) with selected drugs during simulated Y-site administration. Am J Health-Syst Pharm 1996 ; 53 : 1041-5.
Cisplatine IV : CISPLATINE DAKOTA® - CISPLATINE MERCK® - CISPLATINE TEVA® - CISPLATYL®
Thiotépa IV : THIOTEPA LEDERLE®

En bref
Cisplatine : 1mg/ml
Thiotépa : 1mg/ml
Vecteur : glucose 5%
Contenant : système en Y, tubulure
INCOMPATIBLE
Nature : trouble
Durée, délai : 4 heures
Température : 23°C
Lumière : pas d’information

FICHE INCOMPATIBILITE : Epoétine alfa – Chlorure de sodium 0,9 %

La dilution d’époétine alfa à 100U/l dans une solution de chlorure de sodium 0,9 % est incompatible. Il est noté une perte de 15 % du médicament au bout de 24 heures (dosage biologique).

Réf. : Ohls RK, Christensen RD. Stability of human recombinant epoetin alpha in commonly used neonatal intravenous solution. Ann Pharmacother 1996 ; 30 : 466-8.
Epoétine alfa : EPREX®

En bref
Epoétine alfa : 100 U /litre
Vecteur : chlorure de sodium 0,9 %
INCOMPATIBLE
Nature : Dégradation
Durée, délai : 24 heures
Température : pas d’information
Lumière : pas d’information

FICHE COMPATIBILITE : Ceftriaxone - Aciclovir - Glucose 5%

Le mélange des solutions d'aciclovir sodique et de ceftriaxone sodique, diluées respectivement à 5mg/ml et 20mg/ml dans une solution de glucose 5%, administrées à l'aide d'un système d'injection en Y (mélange : 1/1), est physiquement* compatible 4 heures à 25°C.

Réf. : Forman JK, Lachs JR, Souney PF. Visual compatibility of acyclovir sodium with commonly used intravenous drug during similated Y-site injection. Am J Hosp Pharm 1987 ; 44 : 1408-9.
* toute dilution ou mélange décrit(e) comme visuellement ou physiquement compatible implique une confirmation par un dosage de la ou des substance(s) active(s) concernée(s).
Ceftriaxone IV : CEFTRIAXONE AGUETTANT®, CEFTRIAXONE BAYER®, CEFTRIAXONE EG®, CEFTRIAXONE GGAM®, CEFTRIAXONE IREX®, CEFTRIAXONE MERCK®, CEFTRIAXONE QUALIMED® , CEFTRIAXONE RATIOPHARM®, ROCEPHINE®
Aciclovir IV : ACICLOVIR MERCK®, ZOVIRAX®

En bref
Ceftriaxone : 20mg/ml
Aciclovir : 5mg/ml
Vecteur : glucose 5%
Contenant : système en Y, tubulure
COMPATIBLE
Nature : observation physique
Durée, délai : 4 heures
Température : 25°C
Lumière : pas d’information

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES : ACTUALITES

NOUVELLES :

IMAO-A et IMAO-B

Il est contre-indiqué d'associer les IMAO-A sélectifs (moclobémide et toloxatone), d'une part, et la sélégiline, antiparkinsonien de type IMAO-B sélectif, d'autre part, en raison du risque de poussée hypertensive qui en résulte.
Le mécanisme de cette interaction correspond à la perte partielle de l’effet sélectif des deux types d'IMAO : le moclobémide seul possède une légère activité inhibitrice de la MAO-B et la sélégiline aurait une activité IMAO-A variable selon la dose. Il en résulte une sensibilité à la tyramine significativement majorée avec ce type d'association, plus importante que celle observée avec un IMAO sélectif A ou B utilisé seul. En effet l'activité MAO est alors insuffisante pour métaboliser la tyramine.
Comme il est difficile d'interdire aux patients d'ingérer des aliments riches en tyramine (bière, fromage...), ce type d'association est donc contre-indiquée.
Moclobémide : MOCLAMINE®
Sélégiline chlorhydrate : DEPRENYL®, OTRASEL®, SELEGILINE BAYER®, SELEGININE BIOGARAN®, SELEGININE GGAM®, SELEGININE MERCK®

Réf. : Dossier MOCLAMINE.- Korn A, Wagner B, Moritz, Dingemanse J. Tyramine pressor sensitivity in healthy subjects during combined treatment with moclobemide and selegeline. Eur J Clin Pharmacol 1996 ; 273-8.- Dingemanse J. An update of recent moclobemide interactrion data. Int Clin Psychopharmacol 1993 ; 7 : 167-80.- PV GTIAM du 17/09/2002.

Tramadol et venlafaxine
Le risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique lors de l'association du tramadol et de la venlafaxine est à prendre en compte.
Le mécanisme de cette interaction correspond à l'addition des effets pharmacologiques des deux médicaments. En effet, outre ses propriétés agonistes des opiacés, le tramadol exerce des propriétés d'inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. La venlafaxine est un antidépresseur mixte qui inhibe à la fois la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
Tramadol chlorhydrate : BIODALGIC®, CONTRAMAL®, TAKADOL®, TOPALGIC®, TRAMADOL BAYER®, TRAMADOL BIOGARAN®, TRAMADOL EG®, TRAMADOL GGAM®, TRAMADOL GNR®, TRAMADOL IREX®, TRAMADOL MERCK®, TRAMADOL MSD®, TRAMADOL QUALIMED®, TRAMADOL RATIOPHARM®, TRASEDAL®, ZAMUDOL®, ZUMALGIC®
Venlafaxine chlorhydrate : EFFEXOR®

Réf. : PV GTIAM du 17/09/2002.

CNHIM 2003 - Parution trimestrielle
Directeur de publication : J.F. Latour
Rédactrice en chef : M.C. Husson
Comité de rédaction : A. Escousse, C. Fréville, I. Fusier, I. Grenet, D. Hillaire-Buys, A. Lillo-Le-Louet, B. Miquel, M. Ollagnier, C. Tollier
Remerciements : E.Dufray, M.juste, E. schmitt
Réalisation : C. Tollier
Pour tout renseignement, s'adresser au CNHIM :
CNHIM - Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc BP 11 - 94 272  Kremlin Bicêtre cedex
T. : +33 (0)1 56 20 25 50 - F. : +33 (0)1 46 72 94 56