décembre 1998, n°4

EFFETS INDESIRABLES :

Cystites :

- cyclophosphamide.

- acide tiaprofénique.

- liste des médicaments provoquant des cystites.

Coloration des urines :

- liste des médicaments induisant une coloration des urines.

(IN)COMPATIBILITES :

- chlorhydrate de cimétidine.

- céfotaxime sodique - phosphate de fludarabine.

- sulfate d'atropine - chlorhydrate de midazolam.

INTERACTIONS :

- alcool - antihypertenseurs centraux.

- cisapride - sparfloxacine.

EFFETS INDESIRABLES

Certains médicaments provoquent des atteintes de l'arbre urinaire de différents types : cystite, hémorragique ou non, fibrose, cancer, incontinence, rétention d'urine, lithiase. Ils sont par ailleurs nombreux à provoquer également une modification de la coloration des urines. Nous vous proposons en fin de chapitre la liste des spécialités provoquant des modifications de couleur des urines, et ci-dessous deux fiches complètes concernant les cystites médicamenteuses dues au cyclophosphamide et à l'acide tiaprofénique.

L Cystite

Le cyclophosphamide (Endoxan^R) et l'ifosfamide (Holoxan^R) présentent une toxicité élective pour les muqueuses de l'appareil excréto-urinaire. Celle-ci se traduit par une cystite, puis une hématurie d'abord micro puis macroscopique. L'évolution peut se faire vers une fibrose de la vessie. La cystite hémorragique peut parfois mettre en jeu le pronostic vital du fait de la gravité du saignement. La toxicité urinaire du cyclophosphamide est liée à l'accumulation de son métabolite toxique dans la vessie : l'acroléine. Celle-ci peut être prévenue par une hyperdiurèse alcaline associée, pour les fortes doses de cyclophosphamide, à l'administration de MESNA. Le syndrome d'antidiurèse inappropriée est rare, rapporté pour de fortes doses de cyclophosphamide. (1)(2)

Dans certaines études, la fréquence des cystites hémorragiques due au cyclophosphamide atteint 40%. Cependant, depuis l'introduction d'un traitement préventif par le MESNA, celles-ci sont devenues exceptionnelles . La toxicité urologique de l'ifosfamide semble encore plus sévère que celle du cyclophosphamide. (3)

L'urotoxicité du cyclophosphamide est observée soit lors de l'administration de doses élevées ou de traitements prolongés à faible posologie. Les symptômes débutent habituellement 5 à 20 jours après le début du traitement. Parfois, la symptomatologie est différée et n'apparaît qu'après l'arrêt du traitement. Une radiothérapie pelvienne risque d'aggraver fortement le processus toxique. (3)

Les mesures permettant d'atténuer la toxicité vésicale du médicament sont :

1. une hyperhydratation supérieure à 2 litres (boisson alcalinisante ou perfusion de bicarbonate de sodium) ;

2. l'utilisation du MESNA (Uromitexan^R). Ce médicament prévient de façon efficace la survenue des complications urinaires et autorise de fortes doses de médicament. Son intérêt est démontré pour des doses de cyclophosphamide supérieures à 600 mg/m2/jour et pour des doses usuelles d'ifosfamide ;

3. l'irrigation vésicale par 5 à 8 litres d'alun de potasium à 1% stérile au moyen d'une sonde vésicale à double courant. Cette méthode est proposée à titre expérimental, en cas d'hématuries rebelles. (4)

L Cystite, dysurie, hématurie, pollakiurie

Des cas de cystite associant pollakiurie, miction impérieuse, brûlure mictionnelle et parfois hématurie, ont été décrits chez des patients traités par acide tiaprofénique (Surgam^R). Des cas graves, avec obstruction urétrale, ont également été décrits. Le mécanisme d'apparition n'est pas clairement défini. Un mécanisme de toxicité directe a été impliqué, du fait que le médicament est excrété à 90% sous forme inchangée dans les urines. Un mécanisme immunologique a également été évoqué. (1)(2)

Les symptômes urinaires sont plus fréquents avec l'acide tiaprofénique qu'avec les autres AINS. Depuis l'introduction de l'acide tiaprofénique au Royaume-Uni, 69 cas de cystite et 32 cas d'autres symptômes urinaires incluant dysurie, pollakiurie et hématurie ont été signalés avec ce médicament (contre 8 cas de cystite avec l'ensemble des autres AINS). Des cas similaires ont été recensés en Australie. Une étude récente, effectuée chez des urologues britanniques et irlandais, a recensé 108 cas de cystite due à l'acide tiaprofénique. (1)(3)

L'étude publiée en 1997, réalisée chez les urologues britanniques et irlandais, montre que la cystite peut survenir après une durée de traitement qui varie entre 6 semaines et 4 ans (en moyenne 14 mois).

Il est recommandé par le CSM (Committee on Safety of Medicine, UK) de ne pas administrer d'acide tiaprofénique chez les patients présentant des antécédents de troubles urinaires et de cesser immédiatement le traitement en cas d'apparition de symptômes urinaires et à fortiori d'une cystite. Ces troubles sont le plus souvent réversibles à l'arrêt du traitement, mais plusieurs cystites graves ont persisté malgré l'arrêt du médicament. Des cystoplasties et des urétérostomies sont parfois nécessaires. (1)

(3) Henley MJ et coll. Cystitis associated with tiaprofenic acide : a survey of british and irish urologists. Br J Urol 1997 ; 79 : 585-87.

Liste des médicaments provoquant des cystites (autres que ceux cités ci-dessus) : BCG cryodesséché voie intravésicale (Immucyst^R), busulfan (Myleran^R), carbénicilline disodique (Pyopen^R), méthotrexate (Ledertrexate^R, Méthotrexate Bellon^R, Novatrex^R), mitotane (Mitotane PCH), thiotépa voie intravésicale (Thiotepa Lederle^R, Thiotepa Roger Bellon^R).

Liste des médicaments provoquant une coloration des urines : bleu de méthylène voie orale (Mictasol bleu^R), clofazimine (Lamprene^R), dantrolène (Dantrium^R), daunorubicine (Cerubidine^R, Daunoxome^R), déféroxamine (Desferal^R), diacérhéine (Art^R, Zondar^R), doxorubicine (Adriamycine^R, Adriblastine^R, Caelyx^R, Doxorubicine Dakota^R), épirubicine (Farmorubicine^R), fer injectable (Fer Lucien^R), fluorescéine injectable (Fluoresceine Faure^R), flutamide (Eulexine^R), idarubicine (Zavedos^R), lévodopa (Modopar^R, Sinemet^R), métamizole/dipyrone (Avafortan Noramidopyrine^R, Cefaline Pyrazole Noramidopyrine^R, Novalgine^R, Optalidon Noramidopyrine^R, Pyrethane^R, Salgydal Noramidopyrine^R, Visceralgine Noramidopyrine^R), métronidazole base voies orale et parentérale (Flagyl^R, Metronidazole Dakota^R, -FDR^R, -PCH, -Qualimed^R, -Unilabo^R, Rodogyl^R) et voie vaginale (Tergynan^R), mitoxanthone (Novantrone^R), néfopam (Acupan^R), nitrofurantoïne (Furadantine^R, Furadoïne^R, Microdoine^R), phénindione (Pindione^R), propofol (Diprivan^R), riboflavine (vitamine B2), rifabutine (Ansatipine^R), rifampicine (Rifadine^R, Rifater^R, Rifinah^R, Rimactan^R), sulfasalazine (Salazopyrine^R), tolcapone, triamtérène (Prestole^R, Isobar^R, Cycloteriam^R), vitamine B12 injectable.

(IN)COMPATIBILITES

8 chlorhydrate de cimétidine

Le mélange de chlorhydrate de cimétidine (1,2 et 5 g/l) dans une solution de chlorure de sodium 0,9%, de chlorure de sodium glucosé, de Ringer, de Ringer lactate et de Ringer lactate glucose, est physiquement et chimiquement compatible 1 semaine à température ambiante.

Réf : Rosenberg HA, Dougherty JT, Mayron D. Cimetidine hydrochloride compatibility I Chemical aspects and room temperature stability in intravenous fluids. Am J Hosp Pharm 1980 ; 37 : 390-3.

Spécialité contenant du chlorhydrate de cimétidine : Tagamet^R 200 mg/2 ml sol inj.

En bref

Cimétidine chlorhydrate : 1,2 et 5 g/l

Compatible

Vecteurs : chlorure de sodium 0,9%, glucose NaCl, Ringer, Ringer lactate, Ringer lactate glucose

Nature : physiquement et chimiquement

Durée, délai : 1 semaine

Température : 25°C

Lumière : non renseigné

8 céfotaxime sodique - phosphate de fludarabine

Le mélange des solutions de céfotaxime sodique (20 mg/ml) et de phosphate de fludarabine (1 mg/ml), diluées dans une solution de glucose 5%, administrées à l'aide d'un système d'injection en Y, est physiquement compatible 4 heures à 25°C, sous lumière fluorescente.

Réf : Trissel LA, Parks NPT, Santiago NM. Visual compatibility of fludarabine phosphate with antineoplasic drugs, anti-infectives, and other selected drugs during simulated Y-site injection. Am J Hosp Pharm 1991 ; 48 : 2186-9.

Spécialités contenant du céfotaxime sodique : Claforan^R 0,5g/2ml IV IM pdr et sol, Claforan^R 1g IV IM pdr lyo inj, Claforan^R 1g/4ml IV IM pdr lyo et sol.

Spécialité contenant du phosphate de fludarabine : Fludara^R 50mg pdr lyo inj.

En bref

Céfotaxime sodique : 20 mg/ml

Fludarabine phosphate : 1 mg/ml

Compatibles

Vecteur : glucose 5 %

Contenant : système en Y, tubulure

Nature : physiquement

Durée, délai : 4 heures

Température : ambiante

Lumière : fluorescente

8 sulfate d'atropine - chlorhydrate de midazolam

Le mélange sulfate d'atropine (0,4 mg/ 1 ml) et chlorhydrate de midazolam (5 mg/1 ml), dans une même seringue, est physiquement compatible 4 heures à 25°C.

Réf : Forman JK, Souney PF. Visual compatibility of midazolam hydrochloride with common preoperative injectable medications. Am J Hosp Pharm 1987 ; 44 : 2298-9.

Spécialités contenant du sulfate d'atropine : Atropine Aguettant^R 0,25 mg/1 ml sol inj, 0,5 mg/1 ml sol inj et 1 mg/1 ml sol inj, Atropine Biosedra^R 0,25 mg/1 ml sol inj et 0,5 mg/1 ml sol inj, Atropine Fandre^R 0,25 mg/1 ml sol inj, 0,5 mg/1 ml sol inj et 1 mg/1 ml sol inj, Atropine Lavoisier^R 0,25 mg/1 ml sol inj, 0,5 mg/1 ml sol inj et 1 mg/1 ml sol inj, Atropine Meram^R 0,25 mg/1 ml sol inj, 0,5 mg/1 ml sol inj et 1 mg/1 ml sol inj, Atropine Unilabo^R 1 mg/10 ml sol inj.

Spécialités contenant du chlorhydrate de midazolam : Hypnovel^R 5 mg/1 ml sol inj, 5 mg/5 ml sol inj et 50 mg/10 ml sol inj.

En bref

Atropine sulfate : 0,4 mg/1 ml

Midazolam chlorhydrate : 5 mg/1 ml

Compatibles

Contenant : seringue

Nature : physiquement

Durée, délai : 4 heures

Température : 25°C

Lumière : non renseigné

NOUVELLES INTERACTIONS

M alcool - antihypertenseurs centraux

Il est déconseillé d'associer les antihypertenseurs centraux (alphaméthyldopa, clonidine, guanfacine, monoxidine, rilménidine) et l'alcool. En effet l'action sédative de ces médicaments est majorée par la prise de boisson alcoolisée ou de médicament contenant de l'alcool.

L'altération de la vigilance qui en résulte peut rendre dangereuse la conduite d'engins motorisés et le maniement de machines. Les patients doivent en être avertis.

Réf : Gould L, Zahir M, DeMartino A, Gomerbrecht RF. Cardiac effects of a cocktail. JAMA 1971 ; 218 : 1799.

Antihypertenseurs centraux : clonidine chlorhydrate, guabenxane sulfate, guanfacine chlorhydrate, guanoxabenz chlorhydrate, méthyldopa, moxonidine, rilmenidine dihydrogénophosphate, tolonidine nitrate.

Spécialité contenant de l'éthanol : Curethyl^R 26% sol inj IV.

M cisapride - sparfloxacine

Il est contre-indiqué d'associer le cisapride et la sparfloxacine, en raison de la majoration du risque de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointes.

Réf : ampliation d'AMM ZAGAM^R.

Spécialités contenant du cisapride monohydrate : Prepulsid^R AD 5mg/5ml susp buv, Prepulsid^R ENF NR 1mg/ml susp buv, Prepulsid^R 10mg cpr.

Spécialités contenant de la sparfloxacine : Sparfloxacine Rhône DPC^R 200 mg cpr, Zagam^R 200mg cpr.

Sommaire et contenu de MINI DOSSIER du CNHIM - septembre 1998, n°3

EFFETS INDESIRABLES : Antipaludéens

- chloroquine.

- proguanil.

- association chloroquine - proguanil.

(IN)COMPATIBILITES PHYSICO-CHIMIQUES :

- chlorhydrate de buprénorphine - chlorhydrate de midazolam.

- aztréonam - métronidazole.

- aminophylline - succinate de cibenzoline.

INTERACTIONS :

- méthadone - ritonavir.

- buspirone - itraconazole.

EFFETS INDESIRABLES

Parmi les effets indésirables des antipaludéens, ceux traités ci-dessous ont été choisis à titre d'exemples.

L Prurit

Le prurit est fréquent avec la chloroquine. Dans une étude effectuée au Nigéria, l'incidence du prurit chez les sujets traités par chloroquine a atteint de 60 à 75%. Le prurit a été estimé comme intolérable dans 40% des cas. (2).

Cette prédisposition des patients de race noire n'a pas été notifiée chez les patients noirs américains. (2).

L Troubles de l'accomodation, dépôt cornéen, photophobie, troubles de la vision, kératopathie, rétinopathie, dyschromatopsie, cécité

La chloroquine et l'hydroxychloroquine peuvent provoquer trois sortes d'effets indésirables oculaires typiques. Une kératopathie, un type particulier de rétinopathie, et des troubles de l'accomodation.

La fréquence de la kératopathie est élevée puisqu'elle touche 30 à 70% des patients traités plusieurs mois avec de fortes doses de chloroquine. L'incidence de la kératopathie est différente sous chloroquine et sous hydroxychloroquine. Dans une étude portant sur 1500 patients, 95% des patients sous chloroquine ont présenté des dépôts cornéens, tandis que moins de 10% des patients traités par hydroxychloroquine ont présenté des modifications cornéennes. (2).

rProguanil (Paludrine^R)

L Ulcération buccale, stomatite

Des ulcérations buccales et des cas de stomatite ont été observés au cours de traitement par proguanil. (2).

rAssociation chloroquine + proguanil (Savarine^R)

L Réaction allergique, urticaire, oedème de Quincke

Des réactions allergiques à type d'urticaire ou d'oedème angioneurotique ont été observées au cours de traitement par Savarine^R (association chloroquine + proguanil). (4).

(IN)COMPATIBILITES

8 chlorhydrate de buprénorphine - chlorhydrate de midazolam

Spécialité contenant du chlorhydrate de buprénorphine : Temgésic^R 0,3 mg/1 ml solution injectable.

Spécialités contenant du chlorhydrate de midazolam : Hypnovel^R 5 mg/1 ml solution injectable, 5 mg/5 ml solution injectable, 50 mg/10 ml solution injectable.

8 aztréonam - métronidazole

Spécialités contenant de l'aztréonam : Azactam^R 1 g IV poudre lyophilisée injectable ; Nébactam^R 1 g/3 ml IM poudre lyophilisée et solution.

Spécialités contenant du métronidazole base : Flagyl^R 500 mg/100 ml solution injectable flacon ou poche ; Métronidazole Dakota^R 0,5 g/100 ml solution flacon ou poche ; Métronidazole FDR^R 0,5 g/100 ml solution flacon ou poche ; Métronidazole Quali^R 0,5 g/100 ml solution flacon ou poche ; Métronidazole Unilabo^R 0,5 g/ 100 ml solution.

8 aminophylline - succinate de cibenzoline

Réf : Dahl JM, Roche VF, Hilleman DE. Visual compatibility of cibenzoline succinate with commonly used acute care medications. Am J Hosp Pharm 1987 ; 44 : 1123-5.

Spécialité contenant du succinate de cibenzoline : Cipralan^R 100 mg/10 ml solution injectable.

NOUVELLES INTERACTIONS

L'association de la méthadone et du ritonavir, se traduisant par une possible inefficacité de l'agoniste morphinique avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, demande de prendre certaines précautions d'emploi.

Spécialités contenant du ritonavir : Norvir^R 100 mg gélule ; Norvir^R 600 mg/7,5 ml solution buvable.

Spécialité contenant du chlorhydrate de buspirone : Buspar^R 10 mg comprimé.

Spécialité contenant de l'itraconazole : Sporanox^R 100 mg gélule.