juin 1999, n°2

EFFETS INDESIRABLES : thrombocytopénies induites par les héparines non fractionnées de bas poids moléculaire

- thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose veineuse.

- liste des héparines commercialisées : héparines de bas poids moléculaire, héparines non fractionnées

(IN)COMPATIBILITES

- digoxine - ringer lactate.

- chlorhydrate de ranitidine - flumazénil.

- gluconate de calcium - chlorhydrate de métoclopramide.

INTERACTION

IMAO non sélectifs - antidépresseurs noradrénergiques + sérotoninergiques (minalcipran, venlafaxine).

EFFETS INDESIRABLES

L THROMBOCYTOPENIES INDUITES PAR LES HEPARINES NON FRACTIONNEES ET DE BAS POIDS MOLECULAIRE

Les héparines non fractionnées et les héparines de bas poids moléculaire peuvent induire des thrombocytopénies parfois compliquées de thromboses artérielles ou veineuses.

Type et mécanisme

Les thrombocytopénies à l'héparine sont de deux types : le type I présente un caractère précoce. La thrombocytopénie survient dans les premiers jours de traitement par l'héparine (1 à 4 jours). La thrombocytopénie peut régresser malgré la poursuite du traitement anticoagulant. Elle serait due à un mécanisme direct de l'héparine sur l'agrégation plaquettaire. Le type II implique un mécanisme immunologique avec formation d'anticorps qui activent l'agrégation plaquettaire. Il est plus tardif, moins fréquent, mais plus sévère. La thrombocytopénie apparaît après 5 à 11 jours de traitement par l'héparine. Elle est souvent associée à des complications thromboemboliques artérielles ou veineuses qui peuvent être graves (amputations). Le thrombus des accidents thromboemboliques liés aux thrombocytopénies à l'héparine, est un thrombus "blanc", composé de masses agrégées de plaquettes contenant peu de fibrine. Il est pathognomonique des thrombocytopénies à l'héparine. L'apparition de tels signes nécessite l'arrêt immédiat du traitement par l'héparine. Certaines études prospectives, incluant principalement des thrombocytopénies de type I, suggèrent que la thrombocytopénie à l'héparine apparaît plus fréquemment avec les héparines d'origine bovine qu'avec les héparines d'autres origines. Des réactions croisées entre les héparines non fractionnées et les héparines de bas poids moléculaire ont été décrites, y compris avec le danaparoïde sodique (ORGARAN). (1, 2, 5).

Fréquence

Selon les auteurs, l'incidence des thrombocytopénies à l'héparine varie beaucoup ; la fréquence la plus couramment décrite est de 6%, mais certains auteurs rapportent jusqu'à 10%. Les thrombocytopénies (les 2 types confondus) avec ou sans accidents thromboemboliques sont plus fréquentes avec les héparines non fractionnées qu'avec les héparines de bas poids moléculaire. Les thrombocytopénies de type II sont plus fréquentes avec les héparines non fractionnées. (1, 2, 3, 4).

Moment de survenue

Au cours d'un premier traitement par l'héparine, fractionnée ou de bas poids moléculaire, les thrombocytopénies de type II, surviennent entre le 5ème et le 21ème jour de traitement, avec un pic de fréquence au 10ème jour. Ces thrombocytopénies peuvent survenir beaucoup plus précocément, voire dès le premier jour de traitement, lorsqu'il existe des antécédents de thrombocytopénie sous héparine, quelle que soit sa nature, ou même si le patient a été traité par l'héparine dans les 3 mois précédents.

Conduite à tenir

Avant l'instauration d'un traitement par l'héparine qu'elle soit non fractionnée ou fractionnée, des antécédents de traitement à l'héparine, et à fortiori des antécédents de thrombocytopénie à l'héparine, doivent être recherchés. Au cours d'un premier traitement par l'héparine, une surveillance biologique du taux de plaquettes doit être effectuée avant le début du traitement, puis deux fois par semaine. En cas de traitement prolongé, ce schéma de surveillance doit être suivi pendant au moins un mois. En cas d'antécédent de thrombocytopénie à l'héparine, et si un traitement par une héparine de bas poids moléculaire est néanmoins retenu, les surveillances clinique et biologique doivent être accentuées (contrôle des plaquettes au moins quotidien, dès le premier jour). La durée du traitement doit être réduite au maximum et un relais par les antivitamines K doit être effectué au plus tôt. La phase aiguë d'une thrombocytopénie à l'héparine constitue une situation d'urgence, et le traitement héparinique doit être impérativement arrêté. Une prise en charge en milieu spécialisé s'impose afin d'instaurer un traitement : danaparoïde sodique (ORGARAN) en l'absence de complications thrombo-emboliques, lépirudine (REFLUDAN) en cas de thrombocytopénie de type II et de maladie thrombo-embolique.

     Rectificatif AMM FRAGMINE, FRAXIPARINE, LOVENOX 08/03/1999.

HEPARINES DE BAS POIDS MOLECULAIRE COMMERCIALISEES :

n Daltéparine sodique : FRAGMINE

n Enoxaparine sodique : LOVENOX

n Nadroparine calcique : FRAXIPARINE, FRAXODI

n Réviparine sodique : CLIVARINE

n Tinzaparine sodique : INNOHEP

HEPARINES NON FRACTIONNEES COMMERCIALISEES :

n Héparinate de calcium :

CALCIPARINE

HEPARINE CA DAKOTA

HEPARINE CA FOURNIER

HEPARINE CA LEO

HEPARINE CA PANPHARMA

n Héparine de sodium :

HEPARINE NA BIOSEDRA

HEPARINE NA CHOAY

HEPARINE NA DAKOTA

HEPARINE NA FOURNIER

HEPARINE NA LEO

HEPARINE NA PANPHARMA

HEPARINE NA PCH

HEPARINE NA VITRUM

HEPARINE NA SOLUDIA

(IN)COMPATIBILITES

Les compatibilités et incompatibilités physicochimiques concernent les médicaments mélangés en solution (perfusion intraveineuse), au sein d'un même véhicule liquide (vecteur), dans un contenant particulier.

Deux substances ne peuvent être déclarées compatibles* que si l'expérimentation en a été faite dans des conditions opératoires définies.

* L.A. Trissel - Handbook on injectable drugs - 9th Ed.

1. FICHE COMPATIBILITE

8 digoxine - ringer lactate

La dilution de digoxine dans une solution de Ringer lactate (2,5 mg/l) est compatible 6 heures à 23°C.

Réf. : Shank WA and Coupal JJ. Stability of digoxin in common large-volume injections. Am J Hosp Pharm 1982 ; 39 : 844-6.

Spécialité contenant de la digoxine : Digoxine Nativelle 0,05 mg/ml solution injectable.

En bref

Digoxine : 2,5 mg/l

Compatible

Vecteur : Ringer lactate

Nature : visuellement

Durée, délai : 6 heures

Température : 23°C

Lumière : non renseigné

2. FICHE COMPATIBILITE

8 chlorhydrate de ranitidine - flumazénil

Le mélange de chlorhydrate de ranitidine (300 mg/l) et de flumazénil (20 mg/l), dans une solution de glucose 5% et un contenant en PVC, est visuellement compatible 24 heures à 23°C et sous lumière fluorescente. Il n'est noté qu'une perte de 3% de flumazénil (dosage CLHP) (pas d'étude pour la ranitidine).

Réf. : Olsen KM, Gurley BJ, Davis GA et al. Stability of flumazenil with selected drugs in 5% dextrose injection. Am J Hosp Pharm 1993 ; 50 : 1907-12.

Chlorhydrate de ranitidine : Azantac 50 mg/2 ml sol inj, Raniplex 50 mg/2 ml sol inj.

Flumazénil : Anexate 0,5 mg/5 ml sol inj IV, Anexate 1 mg/10 ml sol inj IV.

En bref

Chlorhydrate de ranitidine : 300 mg/l

Flumazénil : 20 mg/l

Compatibles

Vecteur : glucose 5 %

Contenant : PVC

Nature : visuellement

Durée, délai : 24 heures

Température : 23°C

Lumière : fluorescente

3. FICHE COMPATIBILITE

8 gluconate de calcium - chlorhydrate de métoclopramide

Le mélange gluconate de calcium (1 g/10 ml) et chlorhydrate de métoclopramide (10 mg/2 ml) dans une même seringue doit être utilisé immédiatement après sa préparation, car un précipité peut apparaître en cas d'administration différée du mélange.

L'extrapolation est faite au dichlorhydrate de métoclopramide, seul sel injectable commercialisé en France.

Réf. : Pesko LJ, Arend KA, Hagman DE et al. Physical compatibility and stability of metoclopramide injection. Parenterals 1988 ; 5 : 1-3, 6-8.

Gluconate de calcium : Calcium gluconate + glucoheptonate sol inj, 5% et 10% ; Calcium gluconate Aguettant 10% sol inj 10 ml ; Calcium gluconate Lavoisier 10% sol inj 10 ml ; Calcium gluconate Meram 10% sol inj, 5 ml et 10 ml.

Dichlorhydrate de métoclopramide : Primperan 100 mg/5 ml sol inj.

En bref

Gluconate de calcium : 1 g/10 ml

Chlorhydrate de métoclopramide : 10 mg/2 ml

Compatibles

Contenant : seringue

Nature : visuellement

Durée, délai : extemporanément

Température : non renseigné

Lumière : non renseigné

NOUVELLE INTERACTION

M IMAO non sélectifs - antidépresseurs noradrénergiques + sérotoninergiques

Il est contre-indiqué d'associer les IMAO non sélectifs et certains antidépresseurs à la fois noradrénergiques et sérotoninergiques (minalcipran, venlafaxine), en raison du risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

Si l'association ne peut être évitée, il faut exercer une surveillance clinique étroite et débuter l'association aux posologies recommandées.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition, éventuellement brutale, simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation, voire entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

- psychique (agitation, confusion, hypomanie, éventuellement coma),

- moteur (myoclonie, tremblement, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

- végétatif (hypo- ou hypertension, tachycardie, frisson, hyperthermie, sueur),

- digestif (diarrhée).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention et l'apparition de ce syndrome.

Réf. : Keltner N. Serotonin syndrome : a cas of fatal SSRI/MAOI interaction. Perspective in psychiatric care 1994 ; 30 : 26-31.

Antidépresseurs IMAO non sélectifs (iproniazide) : Marsilid 50 mg cpr.

Antidépresseurs à la fois noradrénergiques et sérotoninergiques :

- venlafaxine : Effexor cpr, 25 mg et 50 mg ; Effexor gélule, 25 mg et 50 mg ; Effexor gélule 37,5 mg LP ;

- minalcipran : Ixel gélule, 25 mg et 50 mg.