septembre 1999, n°3

EFFETS INDESIRABLES : atteintes hématologiques induites par les hydroxyéthylamidons

- Hémorragie, thrombocytopénie, modification de la coagulation, modification du temps de saignement, modification du temps de céphaline-kaolin.

- Liste des spécialités commercialisées à base d’hydroxyéthylamidon.

(IN)COMPATIBILITES

- chlorhydrate de zidovudine.

- chlorhydrate d’alfentanil -thiopental sodique.

- milrinone - chlorhydrate de vérapamil.

INTERACTIONS

- anticholinestérasiques - succinylcholine.

- triptans - dérivés de l’ergot de seigle.

EFFETS INDESIRABLES

Atteintes hématologiques induites par les hydroxyéthylamidons

Avec les gélatines, les dextrans et les albumines humaines, les hydroxyéthylamidons (HEA) constituent un groupe important de médicaments pour expansion volémique plasmatique.

Les HEA sont des colloïdes de synthèse largement utilisés comme solutions de remplissage dans les défaillances circulatoires aigües lors des chocs hypovolémiques, hémorragiques, toxi-infectieux, traumatiques ou au cours de brûlures étendues.

Les molécules d’amidon naturel étant hydrolysées par l’amylase sérique, elles sont stabilisées dans les HEA par des radicaux hydroxyéthyléther.

Les HEA peuvent être classés en fonction de leur poids moléculaire (PM), de leur concentration, de leur capacité de substitution (nombre moyen de groupes hydroxyéthyléthers par unité de glucose) et du ratio C2/C6 (position des groupes hydroxyéthyléthers sur les carbones C2 ou C6, l’hydroxylation en C2 offrant la plus grande résistance à la dégradation enzymatique).

Les HEA les plus utilisés en France ont un PM compris entre 200.000 et 250.000 Daltons (D) (jusqu’à 450.000 D dans d’autres pays). Ils procurent une expansion volémique plasmatique équivalente à celle permise par l’albumine (5) mais peuvent être responsables notamment d’atteintes hématologiques qui demandent une vigilance particulière.

L  Hémorragie, thrombocytopénie, modification de la coagulation, modification du temps de saignement, modification du temps de céphaline-kaolin

L'administration d'HEA dosé à 6% et de PM compris entre 200.000 et 450.000 D peut être responsable des effets indésirables hématologiques et hémostatiques suivants : hémorragie (principalement intracrânienne ou cérébrale), thrombocytopénie, maladie de Willebrand accompagnée d'une modification du taux de céphaline activée (TCA) et du temps de saignement (allongement), modification du taux de prothrombine (TP), diminution des taux du complexe VIII/vWF (von Willebrand Factor).

Ces effets indésirables sévères ont été observés chez des patients traités par l'HEA pour un choc septique, pour un vasospasme secondaire à une hémorragie méningée par rupture d'anévrisme cérébral ou pour pratiquer une hémodilution en neurochirurgie, ophtalmologie ou ORL.

Plusieurs mécanismes connus de survenue de ces effets indésirables impliquent une perturbation de l'hémostase par l'HEA. A l'origine, l'HEA modifie cette hémostase par simple effet d’hémodilution. Le temps de thrombine est diminué par l'effet fibrinoblastique des macromolécules d'HEA. Ainsi la conversion du fibrinogène en fibrine est accélérée, aboutissant à un thrombus moins stable, qui est plus exposé à la lyse.

Les macromolécules d'HEA peuvent induire une maladie de Willebrand acquise avec des taux faibles pour les trois principaux facteurs VIII : facteur VIIIc, vWF et vWFag (von Willebrand Factor antigen). Les macromolécules peuvent recouvrir la membrane externe des plaquettes circulantes et provoquer un déficit fonctionnel qualitatif plaquettaire responsable de l'allongement du temps de saignement.

Des perturbations mineures de l'agrégation plaquettaire ont été observées après perfusion de faibles volumes d'HEA, et les déficits plaquettaires contribuent probablement à la survenue d'états hémorragiques. (1, 2, 3, 4, 5).

Plus les paramètres servant à classer les HEA sont élevés (PM, concentration, capacité de substitution, ratio C2/C6), plus les HEA sont difficiles à métaboliser et à éliminer et plus ils favorisent les anomalies de l’hémostase pour des durées de perfusion identiques.

Fréquence

Selon une enquête française de pharmacovigilance qui concernait les effets indésirables hématologiques de ELOHES, HEAFUSINE, HESTERIL, LOMOL, 12 cas de troubles de l’hémostase ont été colligés, tous survenus avec l’ELOHES dans le cadre du traitement du vasospasme secondaire à une rupture d’anévrisme cérébral. Trois de ces patients sont décédés de complication de ces troubles de l’hémostase. (2).

Moment de survenue

Les terrains suivants favoriseraient plus particulièrement la survenue de ces effets hématologiques : les troubles de la coagulation (constitutionnels ou acquis) tels que l'hémophilie, la maladie de Willebrand (connue ou suspectée) et l'hémorragie cérébrale. Toutefois l'enquête de pharmacovigilance précédemment évoquée précise qu'à l'admission le bilan standard d'hémostase des 12 patients concernés était normal. La durée, la répétition et les doses du traitement et de la perfusion du produit sont également des facteurs influençant la survenue de ces effets indésirables. Au bout de 24 heures de perfusion, les troubles de la coagulation sont modérés. Au delà de 24 heures et/ou d'une dose cumulée supérieure à 80ml/kg, et surtout pour une durée de plus de 4 jours, ces effets indésirables hématologiques se manifestent plus particulièrement.

Conduite à tenir

Afin d'éviter la survenue de ces effets indésirables, un certain nombre de mesures prophylactiques s'impose avec tous les HEA :

- contre-indiquer l'HEA en cas de troubles de la coagulation (constitutionnels ou acquis) du type hémophilie et maladie de Willebrand,

- limiter la dose utilisée à 33ml/kg/j et la durée à 4 jours maximum (sans dépasser une dose cumulée de 80ml/kg).

Par ailleurs une surveillance biologique est impérative par une mesure du TCA et éventuellement du facteur VIIIc en vue de dépister une maladie de Willebrand.

1 : Rectificatif AMM ELOHES 6% 30/04/1999.

2 : AFSSAPS, Hydroxyéthylamidons, Communiqué du 21/04/1999 : 2 pages.

3 : Martindale-The Complete Drug Reference-32nd ed, Pharmaceutical Press, LONDON 1999 : 724.

4 : Folb P.I. Intravenous infusions, solutions and emulsions. In : Meylers's Side Effects of Drugs 13th Ed : M.N.G. DUKES, 1996, chap 34 : 988-1007.

5 : Roberts J.S., Bratton S.L. Colloid Volume Expanders : Problems, Pitfalls and Possibilities, Drugs 1998 may, 55 (5) : 621-30.

Spécialités commercialisées à base d’hydroxyéthylamidon :

n ELOHES 6% SOL INJ FL 500 ML n ELOHES 6% SOL INJ POCHE POLYPROPYLENE n ELOHES 6% SOL INJ POCHE PVC 500 ML n HEAFUSINE 6% SOL INJ POCHE 500 ML n HEAFUSINE 10% SOL INJ POCHE 500 ML n HESTERIL 6% SOL INJ FL 250 ML n HESTERIL 6% SOL INJ FL 500 ML n HESTERIL 6% SOL INJ POCHE 500 ML n LOMOL 10% SOL INJ POCHE 500 ML.

(IN)COMPATIBILITES

1. FICHE COMPATIBILITE

8 chlorhydrate de zidovudine

La dilution de chlorhydrate de zidovudine (4 g/l) dans une solution de glucose 5% ou de chlorure de sodium 0,9%, est physiquement compatible 8 jours à 4°C et 25°C dans un contenant en PVC (pas de perte dans l’un ou l’autre des deux vecteurs).

Réf. : Lam NP, Kennedy PE, Jarosinski PF et al. Stability of zidovudine in 5% dextrose injection and 0,9% sodium chloride injection. Am J Hosp Pharm 1991 ; 48 : 280-2.

Zidovudine : Rétrovir 200 mg/20 ml solution injectable.

En bref

Chlorhydrate de zidovudine : 4 g/l

Compatible

Vecteurs : glucose 5% ou chlorure de sodium 0,9%

Contenant : PVC

Nature : physiquement

Durée, délai : 8 jours

Température : 4°C à 25°C

Lumière : non renseigné

2. FICHE INCOMPATIBILITE

8 chlorhydrate d’alfentanil - thiopental sodique

Le mélange des solutions de chlorhydrate d’alfentanil (0,5 mg/ml) et de thiopental sodique (25 mg/ml), administré à l’aide d’un système díinjection en Y, est incompatible. Des particules blanches se forment en 24 heures à 25°C.

Réf. : Hadzija BW, Lubarsky DA. Compatibility of etomidate, thiopental sodium and propofol injections with drugs commonly administered during induction of anesthesia. Am J Health-Syst Pharm 1995 ; 52 : 997-9.

Chlorhydrate d’alfentanil : Rapifen 1 mg/2 ml sol inj, Rapifen 5 mg/10 ml sol inj.

Thiopental sodique : Nesdonal 1 g poudre injectable, Nesdonal 500 mg poudre injectable.

En bref

Chlorhydrate d’alfentanil : 0,5 mg/ml

Thiopental sodique : 25 mg/ml

Incompatibles

Contenant : système en Y

Nature : particules

Durée, délai : 24 heures Température : 25°C

Lumière : non renseigné

3. FICHE COMPATIBILITE

8 milrinone - chlorhydrate de vérapamil

Le mélange des solutions de milrinone (3,5 mg/3,5 ml) et de chlorhydrate de vérapamil (10 mg/4 ml), ajusté à 10 ml avec une solution de glucose 5%, dans une même seringue, est physiquement compatible.

Il n’est pas noté de perte de l’un ou l’autre des deux médicaments pendant 4 heures à 23°C.

Réf. : Cohen MH, Johnston-Early A, Hood MA et al. Drug precipitation within IV tubing : a potential hazard of chemotherapy administration. Cancer Treat Rep 1985 ; 69 : 1325-6.

Milrinone : Corotrope 10 mg/10 ml solution injectable, Corotrope 20 mg/20 ml solution injectable.

Chlorhydrate de vérapamil : Isoptine 5 mg/2 ml solution injectable.

En bref

Milrinone : 3,5 mg/3,5 ml

Chlorhydrate de vérapamil : 10 mg/4 ml

Compatibles

Vecteur : glucose 5%

Contenant : seringue

Nature : physiquement

Durée, délai : 4 heures

Température : 23°C

Lumière : non renseigné

NOUVELLES INTERACTIONS

M anticholinestérasiques - succinylcholine

Le risque d’allongement du bloc moteur encouru lors de l’association de certains anticholinestérasiques (donépézil, rivastigmine, tacrine) et de la succinylcholine (ou suxaméthonium) est à prendre en compte. Ce risque est majoré en cas de déficit partiel en pseudocholinestérases.

Réf. : Sprung J et al. The effect of donepezil and neostigmine in a patient with unusual pseudocholinesterase activity. Anesth Analg 1998 ; 87: 1203-5.

Donépézil : Aricept cpr 5 mg et 10 mg - rivastigmine hydrogénotartrate : Exelon gélule 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg et 6 mg - tacrine chlorhydrate : Cognex gélule 10 mg, 20 mg, 30 mg et 40 mg.

Suxaméthonium iodure : Celocurine 0,1 g/10 ml sol inj et 1 g pdre inj.

M triptans - dérivés de l’ergot de seigle

Il est contre-indiqué d’associer les triptans (sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan) et les dérivés de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine, méthysergide), en raison du risque d’hypertension artérielle et de vasoconstriction artérielle qui en résulte. Le mécanisme de cette interaction correspond à l’additivité des effets vasoconstricteurs des deux produits.

Réf. : Tfelt-Hansen P, Sperling B, Winter PDOíB. Transient additional effect of sumatriptan on ergotamine-induced constriction of peripheral arteries in man. Clin Pharmacol Ther 1995 ; 51: 149.

Réf.: Imigran Injection (Glaxo). ABPI Datasheet Compendium 1994-5, p606.

Réf. : Commitee on the Safety of Medicines. Current Problems 1992 ; 34 : 2.

Réf. : Martindale-The Complete Drug Reference-32nd ed.

Naratriptan : Naramig 2,5 mg cpr - sumatriptan : Imigrane 100 mg cpr et 6 mg/0,5 ml sol inj, Imiject 6 mg/0,5 ml sol inj - zolmitriptan : Zomig 2,5 mg.

Dérivés de l’ergot de seigle : Désernil Sandoz 1,65 mg cpr - DHE Sandoz 1 mg/1 ml sol et 2 mg/ml sol, 3 mg cpr - Gynergène 1 mg cpr, caféine cpr et suppo - Ikaran LP 5 mg cpr et 2 mg/ml sol buv gtte Gé - Migwell cpr - Séglor 2 mg/ml sol buv gtte Gé et 5 mg gélule, lyoc 5 mg lyophilisat oral - Tamik 3 mg gélule.

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